Autor: Diego Bares
Titulo: Produccion y Regulacion de la Sintesis de Colesterol
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INTRODUCCIÓN
PRODUCCION Y REGULACION DE LA SINTESIS DE COLESTEROL:
La importancia de las alteraciones en el metabolismo lipídico radica principalmente en su asociación con la aterosclerosis, forma de arteriosclerosis caracterizada por el acumulo de material lipídico, especialmente colesterol, en la pared de las arterias de mediano y gran tamaño, con un desarrollo lento, progresivo y silencioso hasta que la lesión alcanza un tamaño capaz de producir isquemia. La enfermedad coronaria o cardiopatía isquémica (CI) es la principal complicación clínica de la aterosclerosis, proceso multifactorial que se desarrolla por la interacción nociva entre el colesterol, las lipoproteínas plasmáticas, los monocitos-macrófagos, las plaquetas y las células endoteliales y musculares lisas de la pared arterial.
Las grasas representan el 40 por ciento de la ingesta energética en nuestra población. Una elevada proporción son triglicéridos y en menor medida fosfolípidos, colesterol y otros esteroles. A nivel de la luz intestinal y por acción de una serie de lipasas y esterasas, estos lípidos compuestos son hidrolizados y absorbidos por la mucosa, donde se reesterifican y son exportados a la circulación para su distribución a los diferentes tejidos. Estos lípidos son transportados en sangre en forma de lipoproteínas.
El ser humano obtiene el colesterol a través de dos vías:
La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplásmico(liso) de virtualmente todas las células animales. En 1941, los estudios mediante marcaje isotópico realizados por D. Rittenberg y K. Bloch demostraron que todos los átomos de carbono del colesterol proceden, en última instancia, del acetato, en forma de acetil-Coenzima A. Se requirieron aproximadamente 30 años de investigación exhaustiva entre 1940 y 1970 para detallar las líneas generales de la biosíntesis del colesterol. Sin embargo, todavía se desconocen muchos detalles enzimáticos y mecanismos. Los pasos principales resumidos, de la síntesis de colesterol son:
Debido a la gran insolubilidad del colesterol en agua, como la mayoría de los lípidos, el transporte de colesterol por la sangre ocurre exclusivamente asociado a complejos macromoleculares conocidos como lipoproteínas.
La producción de colesterol es regulada directamente por la concentración del colesterol presente en el retículo endoplásmico de las células, habiendo una relación indirecta con los niveles plasmáticos de colesterol LDL. Una alta ingesta de colesterol en los alimentos conduce a una disminución neta de la producción endógena y viceversa. El mecanismo regulador principal es la detección del colesterol intracelular en el retículo endoplásmico por medio de la proteína SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 y 2: proteínas que se unen a elementos reguladores de esteroles). En presencia de colesterol, la SREBP está unida a otras dos proteínas: SCAP (SREBP-cleavage activating protein: proteína activadora de la rotura de la SREBP) e Insig-1. Cuando disminuye la concentración del colesterol en el retículo endoplásmico, Insig-1 se disocia del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi, donde SREBP es escindido secuencialmente por S1P y S2P (proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra al núcleo celular donde actúa como factor de trascripción uniéndose al SRE (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie de genes para regular su trascripción. El SRE es una secuencia de 10 pares de bases (5'-ATCACCCCAC-3') localizada en la región 5' no transcrita de algunos genes. Entre los regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la vía biosintética del colesterol.
Tras dilucidar los mecanismos celulares de captación endocítica de colesterol lipoproteico, trabajo por el cual fueron galardonados con el premio Nobel en fisiología y medicina en el año 1985, Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein han participado directamente en el descubrimiento de la vía de los SREBPs de regulación del colesterol corporal. Estos avances han sido la base del mejor entendimiento de la fisiopatología de diversas enfermedades humanas, fundamentalmente la enfermedad vascular aterosclerótica, principal causa de muerte en el mundo occidental a través del infarto agudo al miocárdio y los accidentes cerebrovasculares.
El colesterol es imprescindible para la vida por sus numerosas funciones:
Lipoproteínas plasmáticas
A diferencia de los ácidos grasos libres, que se asocian a la albúmina, los triglicéridos y los ésteres de colesterol se asocian con fosfolípidos y colesterol libre y con proteínas específicas (apolipoproteínas) para constituir las denominadas lipoproteínas. Éstas presentan una forma subesférica donde los lípidos más apolares se sitúan en el interior de la partícula, mientras los fosfolípidos y las apolipoproteínas ocupan la superficie de la misma, facilitando la estabilidad del conjunto en el medio acuoso. Su misión es transportar triglicéridos y colesterol de unos tejidos a otros, aunque no puede desdeñarse su función como transportadoras de vitaminas liposolubles -retinol acetato, tocoferol y carotenoides- y de otras moléculas de interés biológico.
Clásicamente se distinguen cuatro grandes clases de lipoproteínas plasmáticas atendiendo a sus propiedades fisicoquímicas. Mediante ultracentrifugación se identificaron inicialmente : los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL), atendiendo a su creciente peso específico. La explicación de su metabolismo hace necesario considerar otros tipos o subclases de lipoproteínas, como las de densidad intermedia (IDL) y las subfracciones HDL2 y HDL3 dentro de las de alta densidad. Por último, debe indicarse también la existencia de la denominada lipoproteína(a) (Lp(a)), que resulta de la asociación de una LDL con la apolipoproteína(a)
CARACTERÍSTICAS GENERALES Y COMPOSICIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS |
|
Quilomicrones |
VLDL |
IDL |
LDL |
HDL2 |
HDL3 |
Lp(a) |
Densidad (g/ml) |
<0.95 |
0,95-1,006 |
1,006-1,019 |
1,019-1,063 |
1,063-1,125 |
1,125-1,21 |
1,05-1,11 |
Diámetro (nm) |
100-500 |
30-80 |
25-35 |
20-25 |
9-12 |
6-9 |
21-26 |
Migración electroforética |
origen |
pre- – |
- |
- |
- |
- |
pre- – |
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Composición en (%) |
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|
Proteína |
0,5-2 |
8 |
19 |
22 |
40 |
56 |
30 |
Triglicéridos |
85 |
55 |
23 |
6 |
5 |
3 |
5 |
Colesterol esterificado |
2 |
12 |
29 |
42 |
17 |
13 |
35 |
Colesterol libre |
2 |
7 |
9 |
22 |
33 |
3 |
9 |
Fosfolípidos |
7 |
18 |
19 |
8 |
5 |
25 |
21 |
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Apolipoproteínas (%) |
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A-I |
0-5 |
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70 |
65 |
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A-II |
0-1 |
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10 |
20 |
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A-IV |
10 |
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1 |
|
B-100 |
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35-40 |
45-50 |
95-100 |
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40-60 |
B-48 |
20-25 |
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C-I |
5-10 |
3 |
1 |
|
1 |
1 |
|
C-II |
15 |
7-8 |
5 |
|
1 |
1 |
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C-III |
35-40 |
35-40 |
30-35 |
|
10 |
5 |
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E |
5 |
5-10 |
10-15 |
|
1-10 |
1 |
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apo(a) |
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40-60 |
Las diferencias en peso específico entre las diferentes clases de lipoproteínas se deben a la proporción de lípidos frente a proteínas, que es decreciente desde los quilomicrones a las HDL. También hay una tendencia decreciente en ese sentido en cuanto al tamaño de la partícula, que varía desde más de 1.000 nm en un quilomicrón a sólo 10 nm en una HDL3. Los lípidos más abundantes en quilomicrones y VLDL son los triglicéridos; el colesterol es muy abundante en las LDL y de hecho, en la especie humana éstas transportan alrededor del 70 por ciento del colesterol plasmático; el componente mayoritario en las HDL es la proteína seguido de los fosfolípidos, aunque el más dinámico metabólicamente hablando es el colesterol. Estas características han permitido agrupar las lipoproteínas en transportadoras de triglicéridos (quilomicrones y VLDL) frente a transportadoras de colesterol (LDL y HDL). No debemos olvidar, no obstante, que ésos son datos porcentuales y que una partícula promedio de VLDL contiene unas 3600 moléculas de colesterol esterificado, mientras que una de LDL sólo contiene 1300, dado su muy diferente tamaño.
Otro aspecto importante es la enorme heterogeneidad de las lipoproteínas. Observemos que el criterio para definir una clase de lipoproteínas es un rango de densidades; pues bien, dentro del mismo existe un continuo de partículas configurando una población polidispersa, habiendo una mayoría de partículas con una determinada densidad, que determina la "moda" de la población. Eso ocurre en el más sencillo de los casos, en otros la población es verdaderamente heterogénea, distinguiéndose varias "modas" y varias inflexiones en la distribución de frecuencias, que señalan la existencia de diferentes subfracciones, como puede ser el caso de las HDL. Esta heterogeneidad se manifiesta ya atendiendo a un primer parámetro (densidad o tamaño, por ejemplo) pero si ahora consideramos alguna otra característica o propiedad de las lipoproteínas, la complejidad se multiplica. Así, para una misma densidad o tamaño pueden existir partículas con diferente composición en lípidos o con apolipoproteínas distintas, lo que implica que difícilmente pueden existir en el plasma dos partículas idénticas en todas sus características. Esta realidad es un reflejo del complejo metabolismo de las lipoproteínas y dificulta tremendamente su estudio.
La ultracentrifugación ha sido y es la técnica de elección para el aislamiento de las lipoproteínas. Una vez separadas las lipoproteínas, bien utilizando un gradiente de densidad o mediante ultracentrifugación secuencial en equilibrio de densidad, se determina analíticamente algún componente -colesterol, triglicéridos, fosfolípidos, apolipoproteínas- y así se establece el perfil de lipoproteínas. Esta técnica, no obstante, es muy laboriosa y consume mucho tiempo y recursos, por lo que su aplicación se restringe a casos concretos. A efectos clínicos, la concentración plasmática de colesterol y la de triglicéridos es ya muy informativa sobre los niveles de lipoproteínas. En el laboratorio clínico, esto se completa con la determinación del colesterol asociado a las HDL (c-HDL), habitualmente mediante métodos de precipitación selectiva del plasma, y la estimación del colesterol asociado a las LDL (c-LDL) mediante la fórmula de Friedewald: c-LDL = colesterol total – c-HDL - triglicéridos totales/5 (este cálculo asume que triglicéridos totales/5 es una medida del colesterol asociado a las VLDL, lo cual se aproxima a la realidad sólo cuando la concentración de triglicéridos no supera los 300 mg/dl de plasma).
La otra técnica que se utiliza para la separación de las lipoproteínas y se utiliza con fines analíticos es la electroforesis de zona. La variación en la abundancia y en el tipo de apolipoproteínas entre las distintas lipoproteínas hace que presenten distinto punto isoeléctrico y, por lo tanto, diferente movilidad electroforética. Si se practica una electroforesis del plasma en un gel de agarosa, por ejemplo, y se tiñen los lípidos, aparecen tres bandas, de menor a mayor movilidad hacia el ánodo: ß, que corresponde a las LDL; pre-ß, que corresponde a las VLDL, y a, que se corresponde con las HDL. No es habitual que haya quilomicrones si la muestra de plasma se ha tomado de un individuo en ayunas de 12 h, pero en el caso de que haya, se localizan en el origen de la electroforesis por su gran tamaño, que les impide penetrar en el gel. También pueden llegar a distinguirse los ácidos grasos libres asociados a la albúmina, en una banda de mayor migración que la a. La Lp(a) tiene una movilidad pre-ß, igual que las VLDL, de manera que pasa desapercibida si se analiza el plasma total (de ahí que también se denominara lipoproteína pre-ß oculta); por otra parte, su densidad cabalga entre LDL y HDL2, así que para identificarla clásicamente se ha procedido al análisis electroforético de la fracción de densidad superior a 1,006 g/ml; si el plasma contiene Lp(a), aparece una banda con movilidad pre-ß en esa fracción. Actualmente, se dispone de anticuerpos específicos contra ella, de manera que se utilizan métodos inmunológicos para su identificación y cuantificación.
Apolipoproteínas:
Como ya se ha mencionado, los lípidos son moléculas insolubles en agua que requieren formar complejos con proteínas para transportase en el plasma. Estos complejos llamados lipoproteínas consisten de un centro hidrofóbico de ésteres de colesterol y/o triglicéridos rodeado por una monocapa superficial de colesterol, fosfolípidos y apolipotroteínas (apos). Las apolipoproteínas proporcionan solubilidad a los lípidos, estabilizan a las partículas lipoprotéicas y les confieren la capacidad de interactuar con sus receptores localizados en la superficie de ciertos tipos celulares. Existen apolipoproteínas que se mantienen fijas en un tipo particular de lipoproteína y otras que pueden unirse a diferentes tipos denominándoseles apolipoproteínas no intercambiables e intercambiables respectivamente. Las apos intercambiables son proteínas anfipáticas con la capacidad de permanecer en una interface polar/no polar adoptando principalmente una estructura secundaria de tipo hélice, orientando sus regiones hidrofílicas e hidrofóbicas de acuerdo a las características de esta interface. Las apolipoproteínas desempeñan un importante papel en el metabolismo de las lipoproteínas por cuanto no sólo mantienen su estructura sino que también determinan su destino. Se han identificado más de diez apolipoproteínas distintas. Digamos que son numerosas las proteínas que en algún momento pueden asociarse a las lipoproteínas (por ejemplo, la propia albúmina, enzimas que actúan sobre los lípidos, proteínas inhibidoras de proteasas, etc.) pero no se consideran apolipoproteínas porque su papel biológico no es formar parte integral de la lipoproteína.
La apo A-I se sintetiza en hígado e intestino y es la apolipoproteína principal de las HDL. Es la apolipoproteína más abundante en el plasma tanto en humanos como en las demás especies animales. Como la mayor parte de las apolipoproteínas, se libera al plasma en forma de proforma y ahí se procesa por proteolisis parcial y desamidación, apareciendo varias formas cuyo significado fisiológico se desconoce. Cuando se da una deficiencia total de apo A-I, las HDL prácticamente no existen en el plasma y las escasas partículas de esa densidad que se identifican poseen una estructura muy alterada.
Esta apolipoproteína es activadora de la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) y participa activamente en la interacción de estas lipoproteínas con receptores de membrana y con otras proteínas del plasma, lo que muestra la relevancia de la apo A-I en el metabolismo de las HDL.
La apo A-II se encuentra también en las HDL pero no todas ellas la contienen, distinguiéndose partículas HDL con apo A-I, otras con apo A-I y apo A-II y otras, muy minoritarias, sólo con apo A-II. La apo A-II se sintetiza en hígado y su significado fisiológico realmente no se conoce, pues aunque se han elaborado ratones transgénicos con esta apolipoproteína, los resultados que han aportado son contradictorios.
La apo A-IV se sintetiza en intestino e hígado y se encuentra mayoritariamente libre en el plasma. Los quilomicrones recién sintetizados llevan apo A-IV pero se desprenden de ella en el plasma, sin conocerse las causas. También se encuentra en las HDL3 y forma complejos con la LCAT, a la cual también activa. De hecho, una vez actúa la LCAT, la apo A-IV de las HDL se libera. Como su síntesis está estrechamente relacionada con la absorción grasa, se ha despertado interés por su estudio como un marcador de ese proceso.
Existen dos formas de apo B, la B-100 y la B-48, que proceden del mismo gen. En la especie humana existe una disociación en cuanto al lugar de síntesis de estas proteínas, la B-100 se sintetiza en el hígado mientras que la B-48 lo es en intestino. Centrándonos en la especie humana y en el hígado, el mARN se traduce normalmente para sintetizar una proteína de 4.536 aminoácidos, la apo B-100; mientras se va sintetizando, se asocia con triglicéridos y otros lípidos por acción de la proteína microsomal transferidora de lípidos (MTP) para constituir una partícula de VLDL. En intestino existe una enzima que actúa sobre aquel mARN, desaminando una citosina del codon 2.153 y dando lugar a un codon de parada, de manera que al traducirse se sintetiza una proteína de 2.152 aminoácidos, la apo B-48, con un peso molecular del 48 por ciento aproximadamente de la B-100. Análogamente a lo que ocurría en hígado, la apo B-48 se asocia con lípidos para constituir ahora un quilomicrón. La apo B-48 se encuentra únicamente en los quilomicrones y en las lipoproteínas denominadas remanentes, que son productos del catabolismo de los primeros. La apo B-100 se encuentra en VLDL y también en las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y en las LDL, productos ambas del catabolismo en el plasma de las VLDL. Tanto la apo B como la MTP son esenciales para la síntesis de estas lipoproteínas: si la apo B que se sintetiza está truncada debido a una mutación y dispone de menos del 40 por ciento de la secuencia total, las lipoproteínas que se sintetizan son inestables y el paciente manifiesta la enfermedad denominada hipobetalipoproteinemia; si la MTP no es funcional, no se sintetizan quilomicrones ni VLDL y el paciente manifiesta la abetalipoproteinemia, muy grave en su condición homocigótica. Aparte de este relevante papel en la estructura de las lipoproteínas, la apo B-100 es el ligando del receptor LDL. El dominio de reconocimiento se sitúa en torno al aminoácido 3.360, de manera que la apo B-48 carece de esta propiedad. La estructura de la apo B-100 es flexible y el extremo C-terminal puede plegarse ocultando aquel dominio de reconocimiento; esto ocurre fisiológicamente en las VLDL, pudiéndose decir que en ellas la apo B-100 es inactiva, pero no en las LDL. La mutación denominada apo-B3.500, que afecta al aminoácido de esa posición, determina que la apo B-100 esté permanentemente replegada, impidiendo también la interacción de las LDL con el receptor LDL. Esta alteración retrasa la eliminación de las LDL del plasma y produce una hipercolesterolemia (deficiencia de apo B-100).
Las apolipoproteínas C tienen todas ellas bajo peso molecular y se asocian a todo tipo de lipoproteínas, salvo las LDL. Se sintetizan principalmente en hígado, aunque también en intestino. La apo C-I es la menos abundante y su función es incierta: in vitro activa la LCAT y los ratones transgénicos que carecen de apo C-I presentan una captación hepática de remanentes de VLDL disminuida, pero realmente su función en humanos es incierta. La apo C-II es el cofactor de la lipoproteína lipasa (LPL), enzima que hidroliza los triglicéridos de las lipoproteínas, pudiéndose decir que es la señal para que actúe la lipasa sobre una partícula lipoproteica determinada. Los defectos de la apo C-II conducen a una hipertrigliceridemia del mismo carácter que la deficiencia de la propia LPL. La apo C-III es la más abundante de las apolipoproteínas C y actúa inhibiendo a la LPL, lo cual se ha deducido tanto de estudios directos in vitro como de la acelerada hidrólisis de los triglicéridos que se observa en los individuos deficientes de esta proteína. Así pues, puede decirse que la proporción de apo C-II (activador) y apo C-III (inhibidor) en una misma partícula lipoproteica determina la tasa de hidrólisis de sus triglicéridos a cargo de la LPL. Finalmente, todas las apo C, aunque especialmente la apo C-III por su abundancia, dificultan el reconocimiento de las lipoproteínas que contienen apo B por sus receptores, por lo que retrasan su eliminación del plasma.
|
Apolipoprot. |
Masa molecular (kDa) |
Concentración plasmática (mg/dl) |
Función |
A-I |
28.300 |
100-150 |
Activador LCAT, ligando receptor |
A-II |
17.400 |
30-50 |
Estructura HDL |
A-IV |
45.000 |
15 |
Activador LCAT |
B-100 |
549.000 |
70-90 |
Estructura VLDL/LDL, ligando receptor LDL |
B-48 |
264.000 |
<5 |
Estructura quilomicrones |
C-I |
6.550 |
4-7 |
Activador LCAT |
C-II |
8.850 |
3-8 |
Activador LPL |
C-III |
8.750 |
8-15 |
Inhibidor LPL |
E |
34.200 |
3-6 |
Ligando receptores LDL y LRP |
apo(a) |
300.000-800.000 |
0-200 |
? |
La apo E es una proteína de carácter relativamente básico por su abundancia de restos de arginina. Se encuentra en quilomicrones, VLDL y en HDL y se sintetiza en hígado y macrófagos. También es abundante en el sistema nervioso, siendo sintetizada por las células de microglía, pero este compartimento parece no estar relacionado con el de las lipoproteínas plasmáticas. La función de la apo E parece ser el permitir el aclaramiento de las lipoproteínas remanentes y de las IDL por el hígado, tanto a través del receptor LDL como del receptor LRP, que luego se comentarán, pero también presenta otras acciones, como la de activar la LCAT y la lipasa hepática e inhibir la LPL. Los ratones transgénicos que carecen de apo E son altamente sensibles a la dieta rica en grasas y desarrollan lesiones ateromatosas con facilidad. La apo E es una proteína polimórfica, existiendo tres formas principales establecidas en la especie humana, que son la E2, la E3 y la E4. La más común es la E3, con una frecuencia alélica en torno al 80 por ciento; la frecuencia de la E4 varía según las poblaciones, siendo mayor en las nórdicas europeas y estadounidense (cerca del 14 por ciento) que en las orientales y en las mediterráneas (alrededor del 8 por ciento). Curiosamente la E4 se considera la forma originaria de la que han derivado las otras evolutivamente. Se diferencian en uno o dos aminoácidos entre ellas: con respecto a la E3, la E4 tiene Arg en vez de Cys en posición 112 y una carga positiva neta, y la E2 tiene Cys en vez de Arg en posición 158 y una carga negativa neta. A la E2 este cambio de un aminoácido le impide ser reconocida por el receptor LDL, facultad que disponen las otras dos formas. Así, en los individuos homocigóticos para E2, el aclaramiento de las partículas remanentes se enlentece y pueden llegar a desarrollar una dislipidemia (hiperlipemia tipo III o disbetalipoproteinemia). Por otra parte, la E4 se ha revelado como uno de los factores de riesgo más importantes de padecer enfermedad de Alzheimer y, de hecho, esta proteína parece asociarse fuertemente con el péptido ß amiloide (Aß), favoreciendo su depósito y la formación de placas extracelulares en el sistema nervioso central.
Las otras apolipoproteínas (D, G, F, H y J) son muy minoritarias y su función no está aclarada todavía. Mención especial merece la apolipoproteína(a). Esta proteína se ha identificado solamente en el hombre, ciertos primates, el cobaya y el erizo europeo. Se sintetiza en hígado y se asocia a través de un puente disulfuro con la apo B-100 de las LDL, para constituir la denominada lipoproteína(a). En la especie humana presenta un altísimo polimorfismo, con una variedad de pesos moleculares desde 300 a más de 800 kDa, y la concentración de Lp(a) es también muy dispar, desde indetectable (que coincide con el genotipo nulo de la apo(a)) hasta niveles de 200 mg/L. Las concentraciones elevadas de Lp(a) no se corresponden necesariamente con elevaciones de otras lipoproteínas (por ejemplo, LDL) sino con la forma de apo (a) que se sintetiza; así, las formas de bajo peso molecular se asocian con concentraciones altas en plasma y al contrario, lo que se atribuye a la diferente estabilidad de la apo(a) - mayor cuanto más pequeña. Por lo tanto, la concentración plasmática de Lp(a) está determinada genéticamente; ahora bien, los factores dietéticos y hormonales ejercen cierta influencia. Por ejemplo, se conoce que el hipotiroidismo y la acromegalia se asocian con elevaciones de esta lipoproteína, así como el consumo de ácidos grasos insaturados, especialmente los trans. El tratamiento hipolipemiante habitual no la afecta, salvo el ácido nicotínico, que la reduce y, sorprendentemente, los esteroides anabolizantes indicados para corregir la anemia de pacientes en hemodiálisis, producen grandes descensos de la concentración de Lp(a) sin conocerse los mecanismos. Su destino metabólico está también por descifrar pues no es reconocida por el receptor LDL ni por otros, al menos con la misma afinidad que las otras lipoproteínas. La apo(a) posee numerosas repeticiones de unos dominios denominados "kringle", que aparecen en proteínas relacionadas con la coagulación y la fibrinolisis, como el plasminógeno, la protrombina, el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y en el factor XII. El hallazgo de la elevada homología de la apo(a) con el plasminógeno permitió establecer una conexión entre las lipoproteínas y la coagulación sanguínea y se incrementó el interés por esta lipolipoproteína. El plasminógeno posee cinco "kringle" diferentes, del 1 al 5, que parecen conferirle afinidad por sustratos proteicos ricos en lisina; por su parte, la apo(a) posee un "kringle" V (con homología con el 5 del plasminógeno), diez tipos diferentes de "kringle" IV (IV-1 al IV-10) y concretamente múltiples repeticiones del "kringle" IV-2, cuyo número varía de unos individuos a otros y es la causa del gran polimorfismo de la apo(a). Al poseer estos "kringle" la apo(a) es capaz de desplazar al plasminógeno (o la plasmina) de sus sitios de unión y de interferir en su activación por el t-PA, por lo cual en presencia de Lp(a) la capacidad fibrinolítica está mermada. Probablemente ésta sea la causa del conocido papel de la Lp(a) como factor de riesgo cardiovascular. Debe señalarse, no obstante, que esta calidad de factor de riesgo se manifiesta en individuos con hipercolesterolemia principalmente, por lo que es más eficaz concentrarse en el control de la hiperlipemia que en la reducción de la concentración plasmática de Lp(a). La función de la Lp(a) no se conoce; alguien la ha entendido como una alternativa a la vitamina C, pues es antioxidante y aparece en especies que no sintetizan ácido ascórbico (y por tanto es vitamina) y no en las demás; otros admiten que es un reactante de fase aguda; finalmente, se ha propuesto que es un vehículo de colesterol hacia zonas de lesión (cicatrización), postulándose que la apo(a) facilitaría la fijación a proteínas de matriz extracelular y, tras la rotura del puente disulfuro por reducción, se liberaría una LDL, que sería utilizada por los fibroblastos como aporte de colesterol para mantener su proliferación. Fuera de cuestiones teleológicas, los animales transgénicos con Lp(a) humana tienen disminuida su actividad fibrinolítica y desarrollan aterosclerosis con facilidad, lo que indica que es una lipoproteína aterogénica.
Enzimas
La lipoproteína lipasa (LPL) es una acilglicerol éster hidrolasa sintetizada por múltiples tejidos (excepto el hígado) y de acción extracelular. Funcionalmente, se encuentra anclada al endotelio vascular a través de glucosaminglicanos y ahí hidroliza los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes, quilomicrones y VLDL principalmente. Los ácidos grasos resultantes cruzan la barrera endotelial de una manera dirigida y son captados por las células de los tejidos subyacentes. Así, puede decirse que la LPL es como la caña de pescar que echa la célula a la sangre cuando requiere ácidos grasos; piénsese que aquellas lipoproteínas de gran tamaño nunca pueden alcanzar las inmediaciones de las células de los tejidos, al no poder atravesar la pared de los vasos. La forma activa de la LPL es dimérica y para su acción debe fijarse a la lipoproteína, para lo cual parece interaccionar específicamente con la apo B y con los fosfolípidos de la superficie; además, requiere la presencia de apo C-II en la lipoproteína, que es su activador fisiológico. Cumplida su misión, se desprende del endotelio y circula en sangre asociada a las lipoproteínas para ser eliminada por el hígado; precisamente, la presencia de LPL sobre las lipoproteínas parece estimular su interacción con ciertos receptores de membrana, facilitando su captación por las células. La expresión de la LPL está regulada hormonalmente de manera característica y diferente en cada tejido; así, por ejemplo, la insulina activa la LPL en tejido adiposo, de manera que en situación de alimentación los ácidos grasos de los triglicéridos circulantes se dirigen principalmente a ese tejido; por otro lado, la progesterona estimula la LPL de glándula mamaria y ello permite que en época de lactación ese tejido se abastezca suficientemente de ácidos grasos. La actividad global de LPL en el organismo determina la tasa de hidrólisis de los triglicéridos circulantes y, así, cualquier deficiencia congénita o adquirida de esta enzima conduce a la hipertrigliceridemia. El caso más grave es la deficiencia de LPL, que en su condición homocigota produce la hiperpidemia tipo I o hiperquilomicronemia.. Un síndrome similar se observa en la deficiencia de apo C-II. En esos casos debe restringirse el consumo de ácidos grasos de cadena larga y el de alcohol, que estimula la lipogénesis. No se dispone de un tratamiento eficaz para estimular la actividad de LPL, salvo el ejercicio físico, que produce un modesto incremento de la actividad de músculo esquelético. Los fibratos disminuyen la síntesis hepática de apo C-III y con ello indirectamente estimulan la acción de la LPL.
La lipasa hepática endotelial (HL) se sintetiza en hígado y actúa fisiológicamente anclada a los endotelios de los vasos que irrigan este órgano. Presenta actividad de fosfolipasa A1, aunque in vitro también hidroliza triglicéridos y monoglicéridos. Sus efectos sobre el metabolismo de las lipoproteínas son variados: actúa sobre las lipoproteínas remanentes facilitando su captación por las células hepáticas y también sobre las IDL en su conversión a LDL; en cuanto a las HDL, modula la transformación de las HDL2 en HDL3 y la trasferencia de ésteres de colesterol a las células hepáticas. En concordancia con ello, la deficiencia de HL produce un acúmulo de lipoproteínas remanentes y HDL ricas en apo E y triglicéridos, síndrome similar a la disbetalipoproteinemia. También se ha detectado HL en el ovario y en las cápsulas suprarrenales, donde parece facilitar la utilización del colesterol de las HDL por esas glándulas. No se conoce que requiera ningún cofactor, a diferencia de la LPL, aunque su acción es más eficaz sobre las lipoproteínas que contienen apo E. Respecto a su regulación, los estrógenos disminuyen su expresión y, efectivamente, la mujer presenta menor actividad que el varón, lo cual contribuye a la mayor proporción de HDL2 en la mujer.
La lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) es una enzima de origen hepático pero que actúa en el plasma esterificando el colesterol de las lipoproteínas con un ácido graso procedente de la fosfatidilcolina, concretamente el de posición 2'. Esta acción se realiza fundamentalmente sobre las HDL y, precisamente, la apo A-I es activadora de esa enzima. Este efecto de la apo A-I es más bien estructural, no alostérico, y también lo desempeñan la apo A-IV, la apo C-I y la apo E. Además, la LCAT también puede actuar sobre las LDL, que carecen de esas apolipoproteínas. Esta capacidad de actuar sobre las HDL y sobre las LDL llevó a considerar dos tipos de actividad de LCAT: la a y la ß respectivamente. Es ilustrativa la existencia de dos síndromes asociados a la alteración de la LCAT: la propiamente dicha deficiencia de LCAT y la enfermedad del ojo de pescado. La primera se debe a mutaciones que afectan la actividad catalítica de la enzima (desparecen ambos tipos de actividad) y se manifiesta por un incremento del contenido de colesterol libre en todas las lipoproteínas, disminuyendo la proporción de colesterol esterificado; las HDL, tal como las conocemos en la situación normal, desaparecen y se acumulan partículas discoidales ricas en fosfolípidos, colesterol libre y apo A-I. En la enfermedad del ojo de pescado la LCAT presenta una alteración estructural que le impide actuar sobre las HDL pero que no sobre las LDL, de manera que se conserva la actividad ß-LCAT.
Proteínas transferidoras de lípidos
La proteína transferidora de lípidos neutros, también denominada proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP), es una proteína plasmática que facilita la transferencia e intercambio de lípidos neutros entre las diversas lipoproteínas. Una de las consecuencias de la acción de la CETP es, precisamente, la homogeneización de las especies de ésteres de colesterol entre las distintas lipoproteínas, habida cuenta que aquéllos se forman principalmente en las HDL por acción de la LCAT. De forma neta, la CETP transfiere ésteres de colesterol desde las HDL a las lipoproteínas que contienen apo B, principalmente VLDL, en intercambio equimolecular por triglicéridos. Ello determina un enriquecimiento de las VLDL en ésteres de colesterol y un enriquecimiento de las HDL en triglicéridos. Este mismo intercambio de lípidos se realiza entre las VLDL de tamaño grande y las de
menor tamaño. No se ha identificado ninguna apolipoproteína que actúe como cofactor específico de la CETP, sin embargo, su actividad está modulada por la denominada proteína inhibidora de la CETP; interesantemente, los ácidos grasos libres - y en especial el ácido oleico - desplazan a esa proteína inhibidora de la superficie de las lipoproteínas, con lo que estimulan la actividad de CETP. In vitro, la acción de la CETP sobre las HDL es más eficaz en las que contienen apo A-I y A-II que en las que sólo contienen apo A-I; esto aparentemente contrasta con el hecho de que en la deficiencia de CETP se acumulan HDL ricas en apo E, lo que llevó a pensar que el sustrato preferente de la CETP era ese ultimo tipo de lipoproteínas. Una interpretación que concilia ambas observaciones es suponer que las HDL ricas en apo E proceden metabólicamente de las partículas de HDL que contienen apo A-I y apo A-II. En cualquier caso, lo que es evidente es que la CETP participa activamente en el metabolismo de las HDL y, en conjunción con la LPL, la HL y la LCAT determinan la compleja interconversión entre las diferentes subpoblaciones de HDL. La principal fuente de CETP es el hígado pero también la sintetizan los macrófagos, el tejido adiposo, el intestino, el músculo, etc. La expresión de la CETP está inducida por la dieta rica en grasas y por la hipercolesterolemia pero, curiosamente, la máxima actividad de CETP se ha observado en la hiperlipemia tipo I; probablemente, la expresión de CETP responde a la concentración plasmática de lípidos en general. Es de destacar que la actividad de CETP es importante en la especie humana, primates y en el conejo, por ejemplo, mientras que en las otras especies (rata, ratón, cerdo, etc.) o bien no se sintetiza o bien presentan una alta actividad de aquella proteína inhibidora. Esto representa una diferencia sustancial en el metabolismo de las lipoproteínas entre estas especies y así, en las que tienen CETP, las lipoproteínas más abundantes en plasma son las LDL, mientras que en las otras predominan las HDL. Por otra parte, las especies que carecen de CETP son más resistentes a la arteriosclerosis. La deficiencia de CETP en humanos se da con relativa frecuencia en el Japón y se asocia con incrementos de la concentración de c-HDL, pero no está claro que ello conlleve un menor riesgo cardiovascular necesariamente. Por el momento, la calidad de la CETP como factor proaterogénico o bien antiaterogénico todavía está en debate.
El plasma humano contiene también la proteína transferidora de fosfolípidos (PLTP), que se sintetiza en diversos tejidos y en el plasma actúa facilitando la transferencia neta de fosfolípidos desde las VLDL a las HDL y la interconversión entre las HDL. Su actividad no está correlacionada con la CETP y no se conocen patologías asociadas a esta proteína.
Receptores
El primer receptor de lipoproteínas que se identificó fue el receptor LDL, a cargo de Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown en los años 70, por lo cual recibieron el premio Nobel en 1985. Se trata de una proteína de membrana de 839 aminoácidos, con cinco dominios perfectamente diferenciados, tres de ellos expuestos hacia el medio extracelular, uno que la ancla en la membrana y el último citoplasmático. El dominio 1, en la región N-terminal, es el de reconocimiento de la apo B-100 y la apo E (de ahí que también se denomine receptor B/E), presenta siete bucles característicos estabilizados por puentes de cistinas y diversos aminoácidos ácidos. El dominio 2 presenta una alta homología con el precursor del factor de crecimiento epidérmico; el dominio 3 contiene diversos sitios de glicosilación; el 4 es la región hidrofóbica que atraviesa la membrana; finalmente, el dominio 5 citoplasmático interacciona con la clatrina y permite que el receptor se localice precisamente en las denominadas fosas de clatrina. Estas fosas tienen la propiedad de invaginarse formando endosomas que contienen las lipoproteínas (LDL) unidas a sus receptores. Por un descenso del pH en el endosoma, se disocian los complejos LDL-receptor; las moléculas de receptor recirculan hacia la membrana dentro de vesículas, mientras que el endosoma se fusiona con lisosomas y las lipoproteínas son hidrolizadas a cargo de las enzimas lisosomales. Los productos finales de esta hidrólisis -colesterol libre, ácidos grasos, aminoácidos y también la vitamina E- son finalmente transferidos al citoplasma o a otras estructuras para su utilización por la célula. Concretamente, el colesterol es transferido a la membrana plasmática -principal reservorio de este lípido- o al retículo endoplasmático, donde es esterificado por la acil-CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT), que permite la formación de gotas lipídicas que se acumulan en el citosol. El exceso de colesterol libre ejerce una serie de acciones reguladoras, como la inhibición de la biosíntesis endógena de colesterol y la inhibición de la actividad del receptor LDL. Esta regulación se ha esclarecido en los últimos años gracias también a la labor del laboratorio de los doctores Goldstein y Brown, principalmente. En la región promotora de los genes del receptor LDL así como de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) y de otras enzimas de la colesterogénesis, se presentan unos elementos de respuesta a esteroles (SRE), con los que interaccionan los factores denominados SREBP (proteínas que se enlazan a los SRE) activados y promueven su transcripción. Estos factores de transcripción proceden de la fragmentación parcial de sus precursores que se localizan en el retículo endoplasmático. Pues bien, también en el retículo se encuentra una proteína (SCAP o proteína que activa la rotura de los SREBP) que es sensible a la concentración de colesterol; cuando ésta disminuye, la SCAP lo detecta y se produce la rotura proteolítica de la SREBP, liberándose un fragmento (SREBP activado) que viaja al núcleo y estimula la transcripción de aquellos genes. Cuando la concentración de colesterol aumenta, no se libera la SREBP y la expresión de aquellos genes disminuye. De esta manera se regulan coordinadamente la síntesis de colesterol y la captación de colesterol lipoproteico a través del receptor LDL en función de la concentración de colesterol libre en la célula (el retículo, concretamente).
Como se ha dicho, el ligando principal del receptor LDL es la apo B-100, pero para ser reconocida esta apolipoproteína debe adoptar una determinada conformación en el espacio, que solamente es posible en las LDL y no en las VLDL. La función del receptor LDL, no obstante, es más amplia dado que también interacciona, y con elevada afinidad, con la apo E, apolipoproteína que se encuentra en diversas lipoproteínas.
Salvo excepciones todas las células disponen de receptor LDL, el cual les permite abastecerse suficientemente de colesterol. El hígado presenta una elevada actividad de este receptor y cuantitativamente es el órgano más importante en la eliminación de las LDL del plasma. En términos de actividad específica, la más alta de receptor LDL se detecta en la glándula suprarrenal, donde se sintetizan elevadas cantidades de hormonas esteroídicas a partir de colesterol. La actividad de receptor LDL global en el organismo determina la tasa catabólica fraccional de las LDL del plasma, si no de forma exclusiva sí de forma muy importante. Así, los defectos en este receptor producen la denominada hipercolesterolemia familiar, muy grave en su condición homocigótica. Para disminuir la concentración plasmática de LDL se persigue, pues, aumentar la actividad de receptor LDL. Una alternativa la constituyen las estatinas, que son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa; estos fármacos inhiben la colesterogénesis y consecuentemente inducen la expresión del receptor LDL a través del mecanismo antes indicado. Ahora bien, de acuerdo con ese mismo mecanismo, cualquier agente que produzca una disminución de la concentración de colesterol libre en el retículo, deberá estimular la expresión del receptor. Pues bien, los ácidos grasos insaturados y especialmente el oleico en comparación con los saturados estimulan la acción esterificadora de la ACAT y, efectivamente, incrementan la actividad del receptor LDL.
En los últimos años se han identificado toda una pléyade de proteínas de membrana con analogía con el receptor LDL, que constituyen la familia del receptor LDL. A ella se adscriben, entre otros, la proteína relacionada con el receptor LDL o LRP y el receptor VLDL. Ambas proteínas poseen estructuras con alta homología con el dominio rico en cisteínas del receptor LDL y se supone que éste es el dominio de reconocimiento, en este caso de la apolipoproteína E. El LRP se expresa principalmente en hígado y ahí puede desempeñar un papel importante en el aclaramiento de las lipoproteínas remanentes. También se expresa en macrófagos y en cerebro, donde puede participar en el activo metabolismo lipídico que se da en este tejido. El receptor VLDL se expresa también en macrófagos y cerebro y, característicamente, en tejido adiposo y músculo, donde puede facilitar la captación de triglicéridos a partir de las lipoproteínas ricas en apo E. Muy recientemente se ha demostrado que este receptor permite la endocitosis de la Lp(a). Ahora bien, la función de estos receptores es más amplia que su acción en el metabolismo de las lipoproteínas, por cuanto interaccionan con diversos tipos de ligandos, por ejemplo, los complejos formados por los inhibidores de protesasas con sus proteasas correspondientes.
Otro gran grupo son los denominados receptores barrenderos o "scavenger" (SR), de los cuales se conocen dos familias: los SR-A y los SR-B. Los SR-A (actualmente compuesto por las proteínas SR-AI y la SR-AII) son proteínas homotriméricas, con un dominio prominente que tiene una alta homología con el colágeno. De hecho se cree que ésta es la región que interacciona con las lipoproteínas. Este tipo de receptor lo presentan los macrófagos y fue identificado por primera vez también por los científicos Goldstein y Brown. Reconocen las lipoproteínas modificadas químicamente o por peroxidación, con una aumentada carga negativa, pero también polianiones de diversa naturaleza, incluida la endotoxina, por lo tanto, su papel puede exceder el metabolismo de las lipoproteínas. En cualquier caso, este receptor permite a los macrófagos captar las LDL alteradas del medio. Es interesante también señalar que su actividad, a diferencia del receptor LDL, no está regulada. Pues bien, dado que los macrófagos pueden modificar las lipoproteínas -y otros materiales- como resultado de su propia actividad oxidativa, ante señales que los activen estas células pueden cargarse literalmente de colesterol procedente de las lipoproteínas, situación que ocurre en la lesión aterosclerótica. La función de limpieza que ejercen los macrófagos puede volverse en contra del propio organismo cuando aumenta desproporcionadamente la concentración de lipoproteínas o se altera la fisiología del macrófago.
La segunda familia de receptores barrenderos son los SR-B, que actualmente está compuesta por las proteínas CD36, SR-B1 y CLA-1. Todas ellas se localizan en la membrana plasmática y tienen entre sí una alta homología. Otra proteína, la LIMPII, también presenta una alta homología con ellas pero es lisosomal, de manera que su función en el metabolismo de las lipoproteínas no es evidente. CD36 fue inicialmente identificado como receptor de la tromboespondina y se expresa en células de la línea monocítica; "in vitro" es capaz de interaccionar con una gran multitud de ligandos (fosfolípidos aniónicos, ácidos grasos, células apoptóticas, etc.), entre ellos las lipoproteínas VLDL, LDL y HDL, no necesariamente modificadas. El caso es que los macrófagos deficientes de CD36 muestran una captación de LDL oxidadas muy reducida, por lo que parece que su función es eliminar estas lipoproteínas de la circulación. Es más, los ratones manipulados genéticamente que carecen de CD36 tienen mayor predisposición a desarrollar aterosclerosis, de ahí el interés actual por inhibir farmacológicamente su actividad para prevenir esta enfermedad. En cuanto a su regulación, se conoce que CD36 se induce por derivados oxidados de los ácidos grasos a través de los factores de trascripción PPAR –receptor de los activadores de la proliferación peroxisomal, tipo, lo que coincide con que su acción vaya dirigida a eliminar los ácidos grasos oxidados presentes en las lipoproteínas. Hay que señalar que la CD36 no desencadena por sí misma ningún proceso de endocitosis, a diferencia del receptor LDL o del SR-A, y, por lo tanto, la internación de la partícula debe darse en concertación con algún otro receptor o bien la captación debe ser selectiva para algunos de los componentes de la lipoproteína. Es interesante, a este respecto, que existe una estrecha asociación entre CD36 y la proteína que enlaza ácidos grasos (FABP), proteína que facilita el transporte intracelular de estos lípidos.
SR-B1 y CLA-1 probablemente son homólogos entre sí, siendo la última la proteína que se encuentra en humanos. Se expresan en multitud de tejidos pero especialmente en aquellos con un intenso metabolismo de esteroides, como hígado, intestino, cápsula suprarrenal y placeta. In vitro CLA-1 reconoce las diversas lipoproteínas, tanto en su forma nativa como modificadas por acetilación u oxidación. En el ratón, SR-B1 parece desempeñar un papel importante en la provisión de colesterol a las glándulas esteroidogénicas y al hígado a partir de las HDL. SR-B1 no media la internación de la lipoproteína completa sino que permite la captación selectiva de los ésteres de colesterol. Esta proteína, pues, se integra dentro de la denominada captación selectiva de ésteres de colesterol, proceso descrito hace años y que se conocía que se daba especialmente en células de murinos. Pero el papel fisiológico de este receptor se complica al considerar que también permite el eflujo de colesterol cuando las células se exponen a aceptores de carácter fosfolipídico. Así pues, SR-B1 mediaría tanto en la adquisición como en la cesión de colesterol. Por su parte, la función de CLA-1 en humanos no se conoce con exactitud pero se supone que desempeñe un papel análogo a SR-B1 en ratón.
Como acabamos de ver, las células captan ésteres de colesterol directamente o bien internan las lipoproteínas mediante endocitosis, lo cual conduce a la hidrólisis total de las lipoproteínas liberándose colesterol. Este colesterol, junto con el que se está sintetizando en el retículo endoplásmico, es transportado mayoritariamente a la membrana plasmática, que contiene más del 90 por ciento del total del colesterol libre celular. En algunos tipos celulares, este transporte está mediado por las proteínas denominadas caveolinas, en otros se produce asociado a balsas lipídicas conocidas como rafts. A su vez, desde la membrana plasmática el colesterol libre puede retornar al retículo, proceso en el que participa la proteína mdr-1 (la misma que confiere resistencia a múltiples drogas en ciertos tumores). A su vez, en este intenso trasiego de colesterol entre los distintos compartimentos celulares participa la denominada NPC-1, proteína que debe su nombre a que su alteración es causa de la lipidosis tipo C de Niemann-Pick. El colesterol en el retículo endoplásmico puede ser esterificado con ácidos grasos de cadena larga (oleico y linoleico, especialmente) por acción de la acil: colesterol aciltransferasa 1 (ACAT-1). Esta enzima, presente en la mayor parte de tejidos, requiere que la concentración intracelular de colesterol libre supere un cierto umbral para ser activa y, por lo tanto, su función es derivar colesterol libre a la formación de ésteres de colesterol cuando se excede aquella concentración. Los ésteres de colesterol se depositan en el citoplasma en forma de gotitas, que son frecuentes en las células de las glándulas esteroidogénicas y muy evidentes en los macrófagos expuestos a LDL modificadas, dando lugar al fenotipo de células espumosas. Por último, los ésteres de colesterol en el citoplasma pueden ser hidrolizados por una actividad denominada genéricamente hidrolasa neutra de ésteres de colesterol (NCEH) pero cuya naturaleza no se conoce con exactitud. Se propuso que fuera la lipasa sensible a las hormonas (HSL) que, como se sabe, es la enzima que hidroliza los triglicéridos acumulados en el tejido adiposo y permite su liberación en situaciones de ayuno. Dado que la HSL se activa por AMPc, se abrieron expectativas de poderse intervenir farmacológicamente en este proceso para favorecer la eliminación del colesterol del macrófago. De hecho, así sucede en los macrófagos murinos, pero en los humanos el caso es que esta enzima no se expresa. Recientemente, se ha detectado la presencia de la lipasa activada por sales biliares (BSSL o lipasa pancreática no específica) en el macrófago humano y se ha sugerido que ésta sea la enzima que hidrolize los ésteres de colesterol citoplasmáticos en el macrófago. Independientemente de cual sea la enzima responsable, el colesterol libre formado puede ser utilizado para fines metabólicos o bien recogido por las HDL para su posterior eliminación, que luego se comentará. Una actividad interesante del macrófago es la de convertir el colesterol en su derivado 27-hidroxicolesterol por acción de la colesterol 27-hidroxilasa. Este derivado es mucho más hidrosoluble que el propio colesterol y puede ser recogido por la albúmina, a parte de las HDL, para su transporte al hígado y transformación en sales biliares. Precisamente, la deficiencia de colesterol 27-hidroxilasa es causa de la xantomatosis cerebrotendinosa, donde se acumulan grandes cantidades de colesterol en las células del sistema retículo endotelial.
Aunque no se trata propiamente de un receptor, otra proteína de membrana que debe mencionarse dentro del metabolismo de las lipoproteínas es la ABC-1. Pertenece a la numerosa familia de proteínas que contienen el denominado "ATP-binding cassette". Es una proteína de alto peso molecular, con 12 dominios hidrofóbicos que se insertan en la membrana plasmática. Su función es translocar colesterol libre desde la cara interna a la cara externa de la membrana (actúa como una "lipasa"), con lo cual permite la eliminación del exceso de colesterol celular, que es recogido por las HDL. La deficiencia de esta proteína es causa de la enfermedad de Tangier que, a nivel bioquímico, se caracteriza por la reducción de la concentración plasmática de HDL. La interpretación actual a este síndrome es que las HDL nacientes, ricas en apo A-I y fosfolípidos, al no poder recoger colesterol libre de las células por la falta de ABC-1, se inestabilizan y se degradan rápidamente. El caso es que, aparte de la práctica ausencia de HDL en el plasma, en estos pacientes se depositan masivamente ésteres de colesterol en los macrófagos, dando lugar a amígdalas anaranjadas típicas de esta enfermedad.
ASPECTOS METABOLICOS:
Metabolismo de los quilomicrones
Los quilomicrones se sintetizan en las células de la mucosa intestinal a partir de los lípidos de la dieta. Mientras se está sintetizando la apo B-48 en el retículo, por acción de la MTP se le incorporan triglicéridos a la proteína naciente, así como otros lípidos y apolipoproteínas A para constituir un quilomicrón, que es dirigido hacia la membrana basolateral y segregado por exocitosis. La síntesis y secreción de quilomicrones están directamente ligados a la tasa de absorción de lípidos de la dieta. Así, cuando la dieta carece de grasas, se sintetizan quilomicrones de pequeño tamaño (de menos de 100 nm) y a una tasa de tan solo 4g. de triglicéridos por día. Si la dieta es rica en grasas, por el contrario, esta tasa puede aumentar hasta 75 veces, a costa de un incremento del número de quilomicrones sintetizados y, especialmente, de su tamaño, que puede llegar a ser de 500 nm. A través de la linfa, los quilomicrones alcanzan la circulación sanguínea a la altura del conducto torácico. Una vez en la sangre, los quilomicrones (denominados en este etapa nacientes), adquieren apolipoproteínas C y E de las HDL en intercambio por fosfolípidos y se desprenden de la apo A-IV. La presencia de apo C-II permite que los quilomicrones, ahora maduros, puedan ser sustrato de la LPL, que hidroliza sus triglicéridos y facilita la provisión de ácidos grasos a los tejidos subyacentes. Al ir perdiendo triglicéridos localizados en su interior, el quilomicrón se distorsiona, lo cual es compensado por la pérdida de componentes de superficie -fosfolípidos y apolipoproteínas- que son recogidos por las HDL. Como resultado final se forma un quilomicrón residual o remanente, de menor tamaño, parcialmente enriquecido en ésteres de colesterol al haber perdido triglicéridos y que conserva la apo B-48 y parte de su dotación de las otras apolipoproteínas. Precisamente, la presencia de apo E les permite ser reconocidas por los receptores hepáticos LRP, que median su captación por endocitosis y, con ello, su eliminación final del plasma. Este último proceso está facilitado por la acción de la lipasa hepática endotelial e inhibido por un exceso de apolipoproteínas C en la partícula. El devenir metabólico de un quilomicrón en el plasma se prolonga por espacio de sólo unos minutos (el recambio medio de los triglicéridos en los quilomicrones es de 7 min.), de manera que en condiciones fisiológicas normales sólo se detectan estas lipoproteínas durante el período absortivo.
En la deficiencia de LPL, y también en la deficiencia de apo C-II, se acumulan los quilomicrones en el plasma, desarrollándose la hiperlipidemia tipo I o hiperquilomicronemia, con elevación de la concentración plasmática de triglicéridos y disminución de las concentraciones de LDL y de HDL. En la deficiencia de apo E (o en la homocigosis para apo E2) así como en la deficiencia de HL, se acumulan quilomicrones remanentes, lo que pone de relieve el papel de esta apolipoproteína y de la lipasa hepática en este metabolismo. Por su parte, en la deficiencia de receptor LDL no se altera el aclaramiento de los quilomicrones remanentes, lo que indirectamente pone de manifiesto la relevancia de otros receptores (LRP, concretamente) en ese proceso.
Resumiendo, los quilomicrones transportan los ácidos grasos de la dieta a los tejidos periféricos y el colesterol al hígado, junto con la vitamina E y la vitamina A, esta última en forma de acetato de retinol, en un proceso donde destacan la acción de la LPL y el receptor LRP, por un lado, y el papel de las apolipoproteínas B-48, C-II y E, por otro.
Metabolismo de las VLDL y de las LDL
Las VLDL se elaboran en las células del parénquima hepático mediante un mecanismo análogo al que se da en los enterocitos. En este caso, la apolipoproteína constituyente es la apo B-100 y los triglicéridos han sido sintetizados en el propio hepatocito a partir de ácidos grasos endógenos. La tasa de síntesis de VLDL es muy variable y depende fundamentalmente de la cantidad de ácidos grasos de que dispone el hígado: los de síntesis propia (lipogénesis) y los procedentes del tejido adiposo (lipólisis). Las VLDL son segregadas al plasma y sufren una serie de cambios semejantes a los que ocurrían con los quilomicrones. Así, adquieren apolipoproteínas C y E de las HDL y actúa sobre ellas la LPL, que hidroliza sus triglicéridos dejando los ácidos grasos liberados en disposición de ser captados por las células de los tejidos subyacentes. A su vez, las VLDL son objeto de la acción de la CETP, que permite el intercambio de triglicéridos por ésteres de colesterol con las HDL. Este intercambio de lípidos ocurre también entre las propias partículas VLDL, de manera que las VLDL de tamaño pequeño ceden ésteres de colesterol a las VLDL de mayor tamaño, mientras que toman triglicéridos; seguidamente, la LPL hidroliza estos triglicéridos. Esta acción coordinada entre CEPT y LPL permite que una determinada partícula de VLDL pierda progresiva y cíclicamente lípidos neutros, primero triglicéridos, luego ésteres de colesterol y así sucesivamente. Este proceso se completa con la pérdida de fosfolípidos y parte de las apolipoproteínas, que son recogidas por las HDL. Así pues, las lipoproteínas resultantes son de menor tamaño y mayor densidad que las VLDL y se denominan IDL. El tiempo medio de recambio de los triglicéridos de las VLDL es de unos 20 min. y el de residencia de una partícula de VLDL en el plasma hasta su conversión en IDL, de unas horas.
Las IDL conservan la molécula de apo B-100, que identifica su procedencia, y parte de las apolipoproteínas C y E. La presencia de esta última permite que sean eliminadas del plasma por acción del receptor hepático LRP y quizás también por la participación del proteoglicano de heparán sulfato (HSPG), que interacciona con las lipoproteínas reteniéndolas en la membrana. No obstante, el principal protagonista del aclaramiento de las IDL por el hígado parece ser el receptor LDL, reconociendo no tanto la apo B-100 sino la apo E de las mismas.
Una parte de las IDL, aproximadamente la mitad en condiciones fisiológicas normales, no son eliminadas por el hígado sino que permanecen en el plasma y sufren la acción de la lipasa hepática y la pérdida de las apolipoproteínas C y E. Las lipoproteínas resultantes siguen conservando la apo B-100, son ligeramente más densas que las IDL y ricas en ésteres de colesterol: son las LDL.
Las LDL constituyen una reserva circulante de colesterol, con un tiempo de residencia en el plasma de 2-3 días. Cuando las células requieren colesterol, expresan el receptor LDL en su membrana, el cual les permite captar las LDL mediante endocitosis. A excepción del hígado, que puede excretar el colesterol a la bilis o utilizarlo para la síntesis de ácidos biliares, y de las glándulas esteroidogénicas, que lo destinan a la síntesis de hormonas, los requerimientos de colesterol del resto de las células son muy bajos puesto que únicamente lo utilizan para la formación de membranas y, el caso, es que también pueden sintetizarlo a partir de acetil-CoA. En coherencia con ello, aproximadamente el 75 por ciento de las LDL del plasma acaban siendo catabolizadas por el hígado. En cuanto a los receptores que protagonizan el aclaramiento de las LDL, más de dos tercios corresponde al receptor LDL.
La concentración de c-LDL en el plasma viene determinada por la tasa de producción de VLDL, por un lado, y la tasa de eliminación de IDL y de LDL, por otro. Cuando el hígado recibe un exceso de colesterol procedente de la dieta (a través de los quilomicrones remanentes y del receptor LRP, no regulado), se reprime la actividad del receptor LDL hepático, por los mecanismos antes comentados, lo cual se agrava si recibe ácidos grasos saturados, que no favorecen la acción de la ACAT. Al tiempo, la síntesis de triglicéridos puede estar incrementada por efecto de una aumentada lipogénesis (por exceso de glúcidos, etanol, etc.) o por estímulos hormonales, estimulándose la secreción de VLDL. En estas circunstancias se produce claramente un desbalance entre la tasa de entrada de colesterol al plasma en forma de VLDL, aumentada, y la tasa de eliminación de LDL a través del receptor, disminuida, lo que provoca el aumento de la concentración de estas últimas, causa principal de la hipercolesterolemia. Se entiende entonces cómo debe modificarse la dieta con fines profilácticos y terapéuticos: reducción del contenido de colesterol, de la proporción de ácidos grasos saturados y del contenido calórico. El aclaramiento de las LDL puede aumentarse farmacológicamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que, secundariamente estimulan la actividad del receptor LDL. Estos inhidores de la síntesis de colesterol pueden incluso llegar a inhibir la producción de VLDL, por lo que su beneficio en el tratamiento de la hipercolesterolemia es doble.
Metabolismo de las HDL
Las HDL participan en el transporte de colesterol en el sentido centrípeto, desde los tejidos periféricos al hígado, en lo que se denomina "transporte reverso de colesterol", pero su papel es mucho más amplio, como ya hemos visto, por ejemplo, al comentar el metabolismo de las otras lipoproteínas.
El origen metabólico de las HDL es complejo ya que sus diversos componentes tienen una procedencia múltiple. La apo A-I, componente principal de estas lipoproteínas, se sintetiza en hígado e intestino, mientras que las otras apolipoproteínas se sintetizan preferentemente en el primero. Las HDL que segregan estos dos tejidos son partículas discoidales o bien esféricas de tamaño muy pequeño, relativamente ricas en proteínas y fosfolípidos y escasos ésteres de colesterol. Estas HDL recogen colesterol libre de las células a través de varios mecanismos: bien por simple contacto con las membranas o por interacción con receptores específicos que reconocerían la apo A-I. En este segundo caso, la interacción con el receptor (todavía sin identificar) parece desencadenar una respuesta celular que facilita el trasiego del colesterol intracelular hacia la membrana, donde sería recogido por la lipoproteína gracias a un gradiente químico de concentración favorable. En cualquier caso, para que las HDL puedan recoger el colesterol celular, éste debe localizarse en la cara externa de la membrana plasmática, proceso que, como hemos visto anteriormente, corre a cargo de la proteína ABC-1. En cuanto a la captura de colesterol, las partículas conocidas como preß1-HDL, pequeñas y ricas en apo A-I, parecen ser las más eficaces pero, en general, todas las HDL son capaces en mayor o menor medida de recoger colesterol libre. Ahora la LCAT se adhiere físicamente a estas partículas y se esterifica el colesterol. Los ésteres de colesterol que se forman ocupan el núcleo de la lipoproteína y en sucesivos ciclos, la partícula va agrandándose y adopta forma esférica, transformándose en una HDL3. Las HDL3 constituyen una población heterogénea, que en promedio contiene 3 ó 4 moléculas de apo A-I por partícula, pero coexisten partículas que contienen también apo A-II. Aunque se ha propuesto que estas últimas interaccionan peor con el hipotético receptor para apo A-I, realmente el significado fisiológico de la existencia de ambos tipos de HDL y los factores que determinan el trasiego de apo A-II entre las lipoproteínas no se conocen. Las HDL3 pueden seguir aceptando colesterol y también fosfolípidos y apolipoproteínas de las otras lipoproteínas, todo lo cual hace que aumenten de tamaño, transformándose en HDL2. Todas las HDL, si bien las HDL2 con mayor eficacia, son sustratos para la CETP, con lo que ceden ésteres de colesterol a las lipoproteínas que contienen apo B al tiempo que adquieren triglicéridos de ellas. Así pues, el colesterol celular recogido por las HDL acaba en las VLDL/LDL, desde donde puede ser cedido a los tejidos, fundamentalmente al hígado. Ésta es la rama indirecta del transporte reverso de colesterol, que en la especie humana es la mayoritaria por la alta actividad relativa de CETP. La rama directa estaría delimitada por la cesión de colesterol de las HDL a los tejidos directamente. Por ejemplo, la pequeña fracción de las HDL2 que han adquirido apo E, bien de las lipoproteínas bien de los macrófagos, les permite ser reconocidas por el receptor LRP o por el receptor LDL y ser captadas por endocitosis. Otras pueden interaccionar con el receptor SR-B1 (o CLA-1) y ceder selectivamente los ésteres de colesterol sin ser internalizadas. Para completar el metabolismo de las HDL hay que considerar el destino de los triglicéridos y de los fosfolípidos. La HL hidroliza preferentemente los fosfolípidos y transforma las HDL2 en HDL3, permitiendo el reciclado de estas lipoproteínas. La hidrólisis de los triglicéridos, por su parte, por acción de la HL o de la LPL, al parecer determina la pérdida de apo A-I de la partícula. Esta proteína se constituye en aceptor de colesterol libre, reiniciando un nuevo ciclo o bien es eliminada por el riñón. El tiempo medio de residencia de una HDL en el plasma humano (en realidad, de la apo A-I), es de unos 5 días pero hay que reconocer que el metabolismo integral de las HDL es muy complejo y no se conocen con exactitud todas las transformaciones que sufren estas partículas ni los factores que las controlan.
Las alteraciones primarias que afectan al metabolismo de las HDL son muy raras. La deficiencia de apo A-I se asocia con niveles de c-HDL muy bajos, pero no implica la ausencia total de HDL porque persisten lipoproteínas con apo A-II y apo E. En la deficiencia de LCAT las HDL son anormales: discoidales, carentes de ésteres de colesterol y relativamente ricas en fosfolípidos y proteína, lipoproteínas que recuerdan a la LpX, lipoproteína que aparece en las colestasis, donde aparte de una regurgitación de bilis hacia el plasma se presenta también una cierta deficiencia de LCAT. En la enfermedad del ojo de pescado, la ausencia de actividad a-LCAT determina también un descenso del número de partículas de HDL, aunque menos acusado que en el caso anterior. Otra alteración es la enfermedad de Tangier, donde la concentración de HDL plasma es muy baja al parecer por una aumentada degradación de las mismas, que tiene como causa última la deficiencia de ABC-1, que impide el abastecimiento de colesterol a las HDL. Aunque el defecto no afecta primariamente a las HDL, en este apartado de hipoalfalipoproteinemias también debe mencionarse la deficiencia de LPL, que en su condición homocigótica cursa con niveles extremadamente bajos de HDL, probablemente debido al enriquecimiento de triglicéridos de las HDL, lo cual acelera su catabolismo. Más frecuentes son los descensos moderados de las HDL que, resumidamente, pueden tener origen en una disminuida actividad de LPL o una hipertrigliceridemia por otras causas, donde también se estimula la transferencia de triglicéridos a las HDL por acción de la CETP y aumenta su degradación. En el otro extremo tenemos la deficiencia de CETP, donde se produce hiperalfalipoproteinemia. En este caso es fácil entender el aumento de la concentración de c-HDL, ya que los ésteres de colesterol quedan confinados a las HDL, donde se forman. Menos evidente es la causa del aumento de la concentración de apo A-I, en definitiva, del número de partículas de HDL; en el terreno de la especulación podría decirse que la falta de transferencia de triglicéridos desde las VLDL/IDL a las HDL, evita la acción de las lipasas sobre estas últimas y, con ello, aumenta el tiempo de residencia de la apo A-I en el plasma. Estas alteraciones dan luz sobre algunos de los pasos metabólicos que sufren estas lipoproteínas pero son muchos aún los aspectos que están por descifrar, como el significado de las diferentes subpoblaciones de HDL o los factores que controlan el trasiego de apolipoproteínas entre ellas.
2) Colesterol- Endotelio- Aterosclerosis; su Interrelacion:
El endotelio hace referencia a una capa unicelular de células endoteliales (CEs) que recubre vasos sanguíneos (arteriales y venosos), vasos linfáticos, cavidades cardiacas, cuerpos cavernosos y cámara anterior del ojo. Las CEs se orientan en el sentido del flujo sanguíneo. El endotelio constituye una estructura única en el organismo humano que hace veinte años se consideraba como un recubrimiento pasivo que permitía el paso de células y moléculas al interior de los tejidos vecinos. En las últimas dos décadas se ha estudiado la CE de humanos en cordón umbilical, vellosidades sinoviales, prepucio, placenta y tejido adiposo de mama y abdomen. El endotelio del cerdo ha sido utilizado como modelo animal por ser muy semejante al del humano. El endotelio se encuentra comprometido en la vida y muerte del organismo animal. Interviene en procesos de embriogénesis, histogénesis, organogénesis, cicatrización, angiogénesis, oncogénesis y metástasis. El endotelio cumple una función vital de defensa del huésped e interviene en la organización de trece barreras (algunas de ellas con características de santuarios inmunológicos): alvéolo-capilar, placentaria, hepática, glomerular, hemato-encefálica, hemato-nerviosa, hemato-líquido cefalorraquídeo, hemato-oculares (hemato-retiniana y hemato-acuosa), hemato-testicular, hemato-esplénica, hemato-tímica y hemato-hematopoyética. La investigadora Ryan opina que todas las patologías tienen origen endotelial.
En el humano el endotelio capilar es la estructura inmunológica más grande de todo el organismo (Jaffe), pesa más que el hígado, mide más de 1500 m2 y es el órgano más importante en peso de la economía humana regulando el tránsito de 7200 lts. diarios de sangre permitiendo la salida de un 0.05% de líquidos hacia los tejidos vecinos. La CE por tapizar el compartimiento vascular debe considerarse como una célula sanguínea.El endotelio por su localización estratégica y su funcionamiento complejo y multifacético se considera actualmente como un órgano vital para el organismo animal. Interviene en procesos de salud y enfermedad. La célula endotelial sintetiza, almacena y libera diferentes moléculas que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas.
El recubrimiento endotelial ostenta diferentes receptores que le permiten captar señales físicas, químicas, hormonales e inmunológicas que lo integran en el complejo psiconeuro-inmuno-endocrino del humano.
El endotelio es la piel interior del organismo animal. Se le considera una paraneurona perteneciente al sistema neuroendocrino difuso. La CE juega papel importante en la regulación de la permeabilidad capilar, metabolismo de las lipoproteínas y envejecimiento tisular. Una de las características más sorprendentes del recubrimiento endotelial es su capacidad de mantener la sangre en estado líquido aún en contacto prolongado con la pared vascular. El mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad del endotelio normal está dado por la expresión de trombomodulina, activadores del plasminógeno y glucosaminoglucanos de tipo heparán sulfato que pueden interactuar con la antitrombina III, todos producidos por el endotelio. Pero al mismo tiempo el endotelio es capaz de sintetizar moléculas estabilizadoras del coágulo sanguíneo y producir trombosis al sintetizar inhibidor del activador del plasminógeno (PAI. 1), factor tisular, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral. alfa, de nuevo, todas estas citoquinas sintetizadas por el endotelio.
El recubrimiento endotelial tiene funcione vasoconstrictoras y vasodilatadoras, procoagulantes y anticoagulantes, proinflamatorias y antiinflamatorias, promueve el crecimiento celular y lo inhibe y favorece y detiene el proceso de angiogénesis. Además, el endotelio presta el escenario y participa activamente en la respuesta inflamatoria y en el fenómeno inmunológico. Es blanco pero también elemento activo en todos los procesos patológicos; por ejemplo, el endotelio interviene activamente en reacciones inmunológicas (lupus eritematoso sistémico, escleroderma, fenómeno de Raynaud, psoriasis, preeclampsia, enfermedad de Kawasaki, evento asmático), respuesta inflamatoria (artritis reumatoidea), crecimiento tumoral y proceso metastático.
Es evidente que el órgano endotelial interviene en todos los procesos fisiológicos y patológicos del organismo animal. Para lograrlo, es capaz de sintetizar una catarata infinita de moléculas que cumplen funciones vasoactivas y hormonales. Además sintetiza neuropéptidos, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, moléculas de adherencia y receptores de membrana. También expresa funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. El endotelio, con comportamiento circadiano, temprano en la mañana es más pegajoso, aumenta la síntesis de PAI-1 y disminuye su actividad fibrinolítica, lo cual coincide con aumento en la actividad del simpático y aumento en la agregabilidad plaquetaria. Por tanto, se sospecha que ésta es la razón por la cual los accidentes cardiovasculares y cerebrovasculares son más frecuentes temprano en la mañana.
Funciones:
El endotelio tiene varias funciones esenciales para la salud, que se ejercen en su mayoría a través de mediadores químicos. La función más conocida es el
mantenimiento de un tono vascular dilatado en la proporción exacta para
conservar la presión arterial en valores normales y permitir la perfusión tisular.
Esta función vasodilatadora la ejerce el endotelio por intermedio de la síntesis y
secreción de un factor de relajación que ha sido identificado hasta ahora como el Oxido Nítrico (ON), sustancia gaseosa secretada fundamentalmente hacia el lado parietal del endotelio. El ON es sintetizado a partir del sustrato L-Arginina y actúa sobre sus diversos órganos efectores, tales como el músculo liso vascular provocando su relajación, el músculo cardíaco, provocando también su relajación; las plaquetas, sobre las cuales tiene un efecto antiadhesivo; y sobre el mismo endotelio, provocando relajación de su citoesqueleto y aumento de la función de impermeabilidad selectiva. Otra función muy importante de endotelio normal se relaciona con la acción antitrombótica y fibrinolítica, así el endotelio, además de la acción antiagregante plaquetaria relacionada con el efecto del ON, produce prostaciclinas antiagregante, y una acción fibrinolítica relacionada con la síntesis y secreción del activador del plasminógeno tisular.
Una de estas funciones, es la propiedad antiadhesiva para impedir que las plaquetas se adhieran a la pared arterial. Pero, si a pesar de ello, las plaquetas se adhieren, es necesario que se agrupen unas a otras para formar esa indeseable costra (coagulo) que cuando ocurre dentro de una arteria la denominamos trombo.
La propiedad de agregación de las plaquetas es contrarrestada por la acción antiagregante del oxido nítrico secretado por nuestro endotelio vascular. Si aun a pesar de estas funciones protectoras previas, se forma el temido trombo que interrumpirá el flujo de la sangre, el endotelio produce sustancias que lisan, destruyendo al trombo; la función trombolítica del endotelio, fundamental para la preservación de la vida, es ejercida mediante milagrosas sustancias especificas, como el plasminogeno. Pero aun más, si el trombo no es completamente destruido, el endotelio puede inducir la formación de nuevos trayectos para el paso de la sangre, mediante su capacidad de estimular la neoangiogénesis, o formación de nuevos vasos y puede también provocar la dilatación de las arterias existentes su propiedad vasodilatadora.
El endotelio participa así de la:
• Regulación del tono vascular sintetizando y liberando sustancias vasodilatadoras como óxido nítrico. Por otra parte sintetizan también compuestos vasocontrictores como endotelina 1, tromboxano A2, prostaglandina F2 alfa y anión superóxido. De allí su importancia actual en la patogenia de la ateroesclerosis, la hipertensión arteria] y los trastornos hemodinámicos de la sepsis. Esta función determina aspectos como la reacción de los vasos sanguíneos ante las variaciones del flujo y el control de
la resistencia vascular, por lo que es uno de los contribuyentes principales en
el mantenimiento de la tensión arterial
• Fisiología y fisiopatología de la inmunidad y la citotoxicidad. De la relación de las células endoteliales con las células inmunitarias, polimorfonucleares y macrófagos, surge la explicación a patologías sistémicas como las enfermedades del tejido conectivo, las vasculitis y la sepsis. El endotelio participa en la función de defensa del organismo ayudando a que los
neutrófilos y los macrófagos lo traspasen respondiendo a la fuente quimiotáctica tisular. El traspaso se hace por diapédesis.
• Fisiología y fisiopatología de la coagulación y fibrinólisis. La relación de
plaquetas, endotelio y factores de coagulación tiende a mantener la fluidez de
la sangre a través del equilibrio homeostático que conocemos como Hemostasia. El desequilibrio en uno u otro sentido producirá hemorragia o trombosis. El óxido nítrico es un gas simple que se libera por la conversión del aminoácido Larginina en L-citrulina. Para la síntesis de NO, además de la L-arginina como sustrato, se requiere de la presencia de calmodulina (CaM) y de 4 cofactores: flavin mononucleótido (FMN), flavin adenina dinucleótido (FAD), tetrahidrobiopterina (TBH) y de nicotinamida adenina dinucleotidofosfato (NADPH). Esta reacción es catalizada por la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) y puede ser inhibida por derivados estructurales de dicho aminoácido: la N-mono-metil-L-arginina (LNMMA),la N-nitro-L-arginina metiléster (LNAME) y otros.Cuando la CaM no se encuentra unida a la enzima, los electrones donados por el NAPDH no fluyen desde el dominio reductasa hacia el dominio oxigenasa y son aceptados por el citocromo C y otros aceptores de electrones. En presencia de la calmodulina los electrones donados por el NADPH son transportados por el FAD y por FMN hacia el grupo hemo. La L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y luego en NO y L-citrulina. En estas condiciones, la NOS produce una mezcla de aniones superóxido (O2 - ) y óxido nítrico que reacciona con peroxinitritos (ONCO-) y como resultado final tiene lugar la citotoxicidad. En ausencia de TBH la NOS genera peróxido de hidrógeno (H2O2), superóxido y óxido nítrico. Los productos finales del NO "in vivo" son: nitrito (NO2-) y nitrato (NO3 -). El mejor índice de óxido nítrico total es la suma de ambos productos, debido a que la proporción relativa de cada uno de ellos dentro de una misma muestra resulta variable. La relación de nitrito/nitrato puede ser medida a través de sistemas colorimétricos que tiene un valor normal de 1.0 µm.
El óxido nítrico, una vez formado, puede difundir hacia las células subyacentes, donde activa a la enzima guanidiciclasa (Gc) y ésta provoca el aumento intracelular de GMPc, mediador de los efectos fisiológicos. La síntesis de óxido nítrico puede ser regulada por glucocorticoides y agentes antiinflamatorios no esteroides (AINES) que reducen la producción de este gas, así como por los propios niveles de NO a través de mecanismos de retroalimentación negativa.
Se han identificado más de una isoforma de NOS, constituidos por subunidades homodiméricas con pesos moleculares entre 125 y 155 KDa:
Óxido nítrico y actividad plaquetaria:
Numerosos autores han observado que de forma semejante a lo que ocurre en las células endoteliales, las plaquetas poseen la capacidad de generar óxido nítrico (potente regulador de la función plaquetaria) en las que se ha demostrado la presencia de una eNOS. La liberación basal de NO por las plaquetas, "in vitro" y posiblemente "in vivo",se ha comprobado que puede ser de más o menos 20 nmol/L de sangre normalmente.
La activación de la eNOS se inicia durante la adhesión de las plaquetas a la colágena de la pared del vaso sanguíneo y la agregación plaquetaria inducida por esta colágena, ADP y ácido araquidónico. El mecanismo de esta activación no se conoce con exactitud, pero se afirma que el óxido nítrico generado durante dicha reacción se libera en relación con la magnitud de la activación plaquetaria.
En 1987 se demostró, en cultivo de células endoteliales, que al estimularlas con bradicinina la cantidad de NO liberado era suficiente para inhibir la adhesión plaquetaria. Además el óxido nítrico generado en los vasos coronarios y pulmonares inhibe la agregación plaquetaria bajo condiciones de un flujo sanguíneo constante.
Polamowska y Adams et al observaron que la agregación plaquetaria "in vitro"
inducida por una variedad de agonistas es inhibida por la liberación de NO en cultivo fresco de células endoteliales. Este óxido nítrico causó también desagregación del agregado plaquetario.
Estudios en diferentes animales demostraron que la liberación basal de NO causada por la estimulación colinérgica y la sustancia P que inhibe la agregación plaquetaria, inducida por varios agentes agregantes como traumas endoteliales, incrementó el tiempo de sangría.
El NO liberado intraluminal procedente del endotelio vascular en seres humanos elevó los niveles intraplaquetarios de GMPc. Se concluye que la activación de la eNOS sobre las plaquetas inhibe su adhesión e induce a su desagregación.La disfunción endotelial puede conducir a la adhesión de plaquetas y glóbulos blancos a las paredes vasculares y producir hiperplasia de la íntima vascular. Si a estos sitios disfuncionales se adhieren las plaquetas, se produce contracción de la musculatura lisa del vaso por acción del tromboxano A2 y la serotonina; este hecho estimula la proliferación y migración de células del músculo liso vascular por acción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). El óxido nítrico y las prostaciclinas inhiben la adhesión plaquetaria, así como la acción de la proteína 1 quimiotáctica de macrófagos (MPC-1) y la adhesión de monocitos.
El GMPc inhibe la fosfolipasa C y A2 en las plaquetas, lo que regula la función de algunos receptores de plaquetas tales como el receptor del fibrinógeno IIb/IIIa y Pselectinas.La célula endotelial es la maestra de las reguladoras cuando a su rol en la hemostasis se refiere. Por años la triada de Virchow explicó los fenómenos trombóticos. No hay duda que la injuria de la pared vascular es un potente iniciador del mecanismo de la coagulación pero la disrupción funcional de un endotelio intacto representa una catálisis más común de estado protrombótico. La estasis sanguínea se origina del aumento de la presión hidrostática aumentada pero también de un disbalance entre factores vasoreguladores derivados de endotelio y músculo liso vascular y los niveles alterados de procoagulantes y anticoagulantes modifica el balance hemostático de cada lecho vascular.
La célula endotelial tiene otras formas de mantener un balance hemostático. Por ejemplo la apoptosis es un proceso fisiológico de muerte celular programada inducida por TNFa y la pérdida del anclaje a la matriz subyacente que resulta en un fenotipo procoagulante. Por otro lado se descubren genes que protegen contra la apoptosis y el up-regulation de esos genes (bcl-2, bcl-x, A20) se correlaciona con menor depósito de fibrina . La composición de los fosfolípidos de membrana constituyen otro nivel de control hemostático: la exposición de fosfolípidos con carga negativa como fosfatidilserina, regulado por enzimas intracelulares, promueven interacciones de factores coagulantes. Otras funciones del endotelio que contribuyen al disbalance hemostático son la expresión de receptores Fc, que mantienen funciones de barrera y factores que protegen contra la activación del Complemento.
A su vez, cada una de estas funciones está regulada por mecanismos específicos de cada lecho vascular.
La disfunción endotelial en este marco condiciona trombosis en la macrovasculatura (hiperhomocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina, anticuerpos antifosfolipídicos, hemoglobinuria paroxística nocturna, enfermedad de células peludas, deficiencia congénita de proteína C, S y AT III) como también en la microvasculatura (púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, vasculitis).
Efectos del óxido nítrico sobre los leucocitos y procesos inflamatorios:
Según Kubes y Suzuki, el NO afecta las interacciones entre los leucocitos polimorfonucleares y las células endoteliales. Esto se produce por adhesión de
neutrófilos a las paredes de las vénulas poscapilares. De esta manera se evidenció que el óxido nítrico está relacionado con la regulación de la adhesión de los glóbulos blancos a las células endoteliales, fenómeno que es modulado por los mastocitos. Por tanto, el NO rige la adhesión de polimorfonucleares y contribuye mantenimiento de la integridad de la barrera microvascular, a la vez que disminuye la permeabilidad vascular, la inflamación y la formación de edema Algunos receptores de linfocitos T para antígenos virales pueden originar reacciones cruzadas con componentes de la membrana celular y producir activación de citocinas u otros mediadores inflamatorios como el NO, el cual Kato y Zorunski consideran el mayor mediador de las funciones inmunes y desórdenes autoinmunes. Macrófagos y linfocitos activados ocasionan altos niveles de NO durante largos períodos por acción de la INOS. Lo anterior se reafirma en trabajos de Bo et al, Boulleme et al y Kolb et al, que observaron niveles elevados de óxido nítrico en diferentes enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea. La posible actividad adversa o de citotoxicidad del NO, autores como Boulleme et al, Van Der Berg y Van Lent la explican a través de procesos químicos como la reacción con intermediarios reactivos del oxígeno (ROI) y la formación de peroxinitritos (ONOO-).
En las enfermedades inflamatorias los macrófagos activados secretan ROI y NO, lo cual puede resultar en la producción de peroxinitritos y/o radicales de OH. En esta reacción de NO con el grupo hemo en sitios catalíticos de las mitocondrias, enzimas citoplasmáticas y nucleares, pueden formar uniones covalentes irreversibles. En la artritis reumatoidea la producción aumentada de óxido nítrico se evidencia por el incremento de los niveles de nitritos en el líquido sinovial de dichos pacientes.
Como se observa el óxido nítrico desempeña una importante función en la modulación de la respuesta inmune, posiblemente a través de la regulación diferencial de la síntesis de citocinas. Macrófagos y otros tipos celulares que pueden inducir la formación de interferon gamma, factor de necrosis tumoral y lipopolisacárido bacteriano, producen óxido nítrico. El NO regula moléculas propias del organismo que previenen efectos de deterioro potencial como son la sepsis y el choque (la inhibición de su producción puede ser beneficiosa para el tratamiento del choque séptico.
Shear stress y ON:
El estímulo físico de mayor envergadura para la liberación de ON es la presión de rozamiento o fuerza tangencial sobre la pared vascular, que se genera por el aumento del flujo dentro de la arteria y que conduce a una vasodilatación cuya magnitud es directamente proporcional a la cantidad de ON liberado por el endotelio. Depende de la integridad del endotelio en individuos normales. Este mecanismo se hallaría alterado en pacientes hipertensos e hipercolesterolémicos debido a una disminución de la bioactividad de ON disminuyendo la respuesta al incremento del flujo sanguíneo, desarrollando y/o manteniendo resistencia vascular periférica elevada en los hipertensos. A pesar de actividad disminuida de ON, se preserva la dilatación por Shear stress en los hipercolesterolémicos, atribuible a otros factores vasoactivos endoteliales.
Buse et al,5 en otros estudios, sugieren que al nivel de los vasos sanguíneos existe un factor físico que activa a los mecanorreceptores de la pared vascular, induciendo la síntesis de NO por las células endoteliales a partir de la eNOS. Demostraron además que el óxido nítrico liberado podría actuar de forma local en el músculo liso subyacente, con una vida media de pocos segundos en soluciones biológicas.
Lo expresado anteriormente indica que al aumentar la presión arterial el roce de la
corriente sanguínea sobre el endotelio vascular se incrementa y, por tanto, la liberación de NO, que coincide con lo planteado por Navarro et al, en cuanto a que a altas presiones de perfusión el óxido nítrico principal en la autorregulación local modulando la contractilidad miógena de la pared vascular. Se considera lo anterior como el principal factor que influye en la dilatación de los vasos sanguíneos mediante el control continuo del tono liso muscular, inducido por la síntesis y liberación de óxido nítrico.
Otros efectos sobre el organismo
Actualmente numerosos autores estudian la participación del NO en múltiples procesos biológicos en el organismo (fisiológicos y patológicos) como:
• Mediar el aprendizaje y la memoria.
• Regulación del sueño.
• En la reproducción
• Progresión de lesiones ateromatosas puede estar asociado con trastornos
patológicos de la enfermedad de Alzheimer.
• En el asma bronquial posee acción vasodilatadora y actúa como neurotrasmisor y mediador de la inflamación
• Disfunción de células B de los islotes pancreáticos en la diabetes mellitus
Insulinodependiente, que causa inhibición de la secreción de insulina.
Receptores con actividad de guanil ciclasa y el sistema del óxido nítrico (NO) 6:
A raíz del descubrimiento del AMP cíclico se investigó si otras moléculas similares podían funcionar como segundos mensajeros. Así, fue descubierto el GMP cíclico y la capacidad de este nucleótido de activar a una proteína cinasa, la proteína cinasa G. Esto causó una gran emotividad en el campo, y pronto aparecieron reportes que asociaban cambios en la concentración del GMP cíclico bajo la acción de muy diversas hormonas.
Sin embargo, a este periodo de motivación siguió una larga etapa en la que resultaba muy difícil establecer la correlación entre los niveles de GMP cíclico y la acción de determinados agentes. Muchos investigadores abandonaron esta línea de trabajo. Una de las mayores complicaciones resultaba la existencia de diversas formas de guanil ciclasa, unas solubles y otras asociadas a la membrana plasmática.
Receptores guanil ciclasa:
Nos ocuparemos primero de las formas membranales que son receptores. Antes debemos decir que el corazón no es sólo la bomba que, los cardiólogos nos dicen, sostiene la circulación de nuestra sangre; es también una glándula. Sí, una glándula. En la aurícula se producen y secretan una serie de péptidos conocidos como factores natriuréticos auriculares. Estos péptidos reciben el nombre de natriuréticos porque favorecen la eliminación urinaria de sodio. Además de esta función, son poderosos vasodilatadores ya que inducen relajación de la capa muscular de los vasos. Pronto se logró obtener evidencia de que al activar a las células musculares con estos factores natriuréticos auriculares se inducía un claro aumento en los niveles intracelulares de GMP
cíclico y que si se metía GMP cíclico exógeno a las células, se producían los mismos efectos que los que causaba el factor natriurético auricular. Agua pasa por mi casa...
Todo señalaba pues, que el factor natriuretrico activaba a su receptor y esto conducía de alguna manera a la activación de la guanil ciclasa y que era el GMP cíclico el segundo mensajero mediador de las acciones del péptido. Pero ¿cómo se comunica el referido receptor con la mencionada guanil ciclasa? Lo más interesante es que por estudios de purificación se observó que los receptores para estos factores copurificaban con la ciclasa y resultaba imposible el separar a uno de la otra. Estos datos sugerían la posibilidad de que ambos fueran la misma cosa, es decir, que el receptor tuviese la actividad de guanil ciclasa. La obtención del gen para el receptor y su expresión fueron
fundamentales para confirmar esta hipótesis. Así, hoy sabemos que los receptores de este tipo poseen una larga porción extracelular con la que interactúan con estos factores, una breve zona transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la guanil ciclasa.
Vale la pena mencionar, que la fecundación en los erizos de mar requiere la interacción de un péptido con su receptor en el espermatozoide; dicho receptor es también una guanil ciclasa y fue importantísimo donar el gen que codifica para este receptor del espermatozoide del erizo de mar, para posteriormente poder hacer lo mismo con el receptor del péptido natriurético de los mamíferos.
Existe una guanil ciclasa membranal en el cerebro que responde a un péptido llamado "factor natriurético cerebral" y cuyas funciones se están estudiando ampliamente en estos momentos. Olvidaba mencionar que existe otra guanil ciclasa membranal que se asocia a algunos componentes del citoesqueleto, y que se encuentra presente en las células intestinales.
Allí es activada por la toxina estable (SE) de la Escherichia coli; esta toxina, a través de su acción sobre esta guanil ciclasa, participa como una de las causas de la diarrea de los turistas, que ya mencionamos en capítulos anteriores. No sabemos mucho más, pero queda claro que esa guanil ciclasa no está allí por si llega la toxina; lo más probable es que exista un mediador natural, aún no claramente identificado, indicando que lo que hace la toxina para causar el mal es abusar de un sistema de comunicación fisiológico intestinal. Hay mucho por investigar, ¿no es cierto?
Guanil ciclasas solubles:
Pero, ¿Qué función tiene entonces la guanil ciclasa soluble? Aquí han coincidido dos líneas de investigación que al integrarse han resultado un interesantísimo sistema de comunicación paracrina. Por un lado, desde hace mucho se sabe que algunos compuestos con grupos nitro (como la nitroglicerina) son potentes vasodilatadores ya que inducen relajación muscular. Los médicos, desde hace muchos años, recetan a algunos de sus pacientes este tipo de compuestos para relajar las arterias coronarias y mejorar la circulación cardiaca. Este tipo de compuestos activan la guanil ciclasa citoplásmica. Por supuesto, la madre naturaleza no se ha preocupado en poner allí a esa enzima para que sea activada por los medicamentos que los médicos receten. Debe tener una función natural, algo que la active. Pero... ¿qué?
Aquí es donde aparece la segunda línea de investigación. Se había observado que algunos agentes son capaces de inducir la relajación de vasos sanguíneos, pero que esto sólo ocurre si el endotelio (la capa de células que recubre por dentro a los vasos) está intacto. De tal suerte, que se pensó que un factor del endotelio salía de estas células para actuar sobre las células musculares de los vasos e inducir su relajación. Pasó un muy buen número de años antes de que se descubriera que el óxido nítrico (NO) es el mediador. Este compuesto es sumamente inestable y rápidamente desaparece de la circulación.
Pongamos ahora las dos historias juntas. Bajo la acción de algunas hormonas, el endotelio fabrica el óxido nítrico que viaja a las células musculares para activar a la guanilil ciclasa, produciéndose GMP cíclico que, al activar la proteína cinasa G, conduce a los efectos observados (figura 1). Debo mencionar que este sistema de comunicación paracrino (NO-guanil ciclasa) no sólo participa en el control de la circulación, sino que tiene importantes funciones en muy diversos territorios de nuestro organismo.
Endotelio: integrador de los estímulos fisiopatológicos de la aterosclerosis:
Mientras el óxido nítrico (ON) sintetizado a partir de la L-arginina es predominantemente vasodilatador, pero también inhibe la agregación plaquetaria, adhesión de monocitos circulantes a la pared y proliferación de las células musculares lisas; la Endotelina 1, angiotensina 2 y tromboxano A2 son predominantemente vasoconstrictores y promueven la agregación plaquetaria y proliferación de células musculares lisas. Las endotelinas7 son una familia de 3 péptidos de 21 aminoacidos que se sintetizan en diferentes tejidos donde actúan como moduladores del tono vasomotor, proliferación celular y producción hormonal. Los antagonistas selectivos de los receptores de endotelinas sugieren que estos péptidos son importantes en la fisiología y enfermedad vascular.
La endotelina-1 (ET-1) es la única sintetizada en endotelio y también músculo liso vascular, además de otros tejidos. Estímulos importantes como hipoxia, isquemia Shear stress induce la transcripción de ARN mensajero, síntesis y secreción de ET-1 en minutos. Se libera hacia el músculo liso fundamentalmente y una pequeña proporción hacia el lumen Su vida media en plasma es de 4 a 7 minutos, se une a receptores específicos de músculo liso y provoca vasoconstricción pudiendo considerarse como una hormona paracrina. El gen de la ET-1 se halla en el cromosoma 6 y se transcribe como preproproteína y en el citoplasma es clivada por una .enzima convertidora de
Endotelina
Factores de crecimiento y proteínas vasculares modulan su transcripción: angiotensina II, catecolaminas, insulina, LDL oxidadas, HDL, shear stress, trombina la estimulan, mientras que péptido natriurético atrial, endotelina 3, prostaglandina E2, prostaciclina, a través del ON, la inhiben.
Todas las endotelinas se unen a 2 tipos de receptores ligados a la proteína G. Los receptores tipo A tienen afinidad 10 veces mayor para ET-1 que ET-3, que se expresa principalmente en células de músculo liso vascular y miocitos cardíacos. La activación del receptor estimula a la fosfolipasa C que lleva a la formación de inositol trifosfato y diacilglicerol, aumentando la concentración intracelular de calcio, provocando vasoconstricción que se mantiene mientras haya concentraciones de Ca++ elevadas. El diacilglicerol junto con el Ca++ estimulan a la proteinkinasa C que modula los efectos mitógenos de la ET-1
Los receptores tipo B se hallan mayormente en células endoteliales y muy poco en músculo liso subyacente, tienen la misma afinidad para ET-1 y ET-3, inducen una respuesta similar a los de tipo A cuando se activan pero además por estar ligado a proteínas G inhibitorias, inhiben la formación de AMPc y la activación de bombas NA+/H+. Provoca vasodilatación transitoria cuando se une a ET-3 por aumento de la producción de ON y prostaciclina.
La regulación de la producción de receptores ocurre paralela a la regulación de las endotelinas. El factor de crecimiento epidermal, factor de crecimiento de fibroblastos, AMPc y estrógenos hacen up-regulation y el factor de crecimiento plaquetario, endotelinas y angiotensina II hacen down-regulation de los receptores tipo A; mientras que el péptido natriurético ti po C y la angiotensina II hacen up-regulation y el AMPc y las catecolaminas hacen down-regulation de los receptores tipo B.
La ET-1 tiene un rol complejo en la insuficiencia cardíaca, el IAM y la aterosclerosis; es el constrictor endógeno más potente, 100 veces más que la noradrenalina pero las catecolaminas potencian su acción, aumentando la resistencia periférica y disminuyendo el gasto cardíaco, estimulando a la angiotensina II, provoca hipertrofia miocárdica.
Hay evidencias que los pacientes que tienen un polimorfismo lis 198 asn8 de la ET-1 y un BMI >26 desarrollan HTA, lo cual no se manifiesta en pacientes delgados Esto ocurre sobre todo al unirse a receptores tipo A. Cuando se infunde un antagonista de estos receptores el BQ 123 produce vasodilatación y aumenta el flujo sanguíneo en 64% en 60 minutos. Las propiedades vasoconstrictoras de la ET-1 son más marcadas en los vasos ateroscleróticos donde se perdió la contrarregulación del ON.
La Disfunción endotelial está asociada con diversas manifestaciones de la patología cardiovascular. Interviene en la génesis de la HTA, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad coronaria, lo que convierte al endotelio en un objetivo estratégico para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.
La hipercolesterolemia es un factor de riesgo de aterosclerosis coronaria en cuyo sustrato fisiopatológico probablemente subyace la oxidación de las LDL en el endotelio vascular. Las partículas densas de LDL oxidadas provocan disfunción endotelial, disminuyen la captación de L-arginina por las plaquetas y reducen la expresión de óxido nítrico-sintetasa, aumenta la expresión de moléculas de adhesión endotelial, agregación y adhesión plaquetaria, vasoconstricción, estimula la inflamación vascular y ruptura de placa a través del aumento de metaloproteínasas, llevando a una placa inestable.
La hipercolesterolemia interferiría en la producción del factor de relajación
derivado del endotelial (EDRF) u óxido nítrico.
Los factores de riesgo para aterosclerosis causan disfunción endotelial y ésta puede estar presente mucho antes que las lesiones ateroscleróticas. La angiografía no es un buen método para detectar estadios tempranos de aterosclerosis y se ha sugerido que la infusión selectiva de acetilcolina intracoronaria es un método adecuado para evaluar vasomotilidad y disfunción endotelial aun antes de ser evidente angiográficamente ya que la acetilcolina estimula la liberación endotelial de ON provocando vasodilatación dependiente de endotelio. La hipercolesterolemia interfiere con la formación intracelular de ON, no modificando el diámetro de las arterias epicárdicas cuando se compara con el grupo control o la respuesta puede ser vasoconstricción importante y la intensidad de vasoconstricción se correlacionará con los niveles basales de colesterol. Una vez reducida y mantener normalizada la hipercolesterolemia, mejora la respuesta a acetilcolina, sugiriendo el restablecimiento de la función endotelial.9.
La relación entre niveles de colesterol y mortalidad fue establecida desde el
Framingham Heart Study, el cual mostró que los niveles de colesterol en personas menores de 50 años se correlacionaba directamente con una sobrevida de 30 años. El Múltiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) 10 mostró una fuerte relación entre niveles de colesterol y muertes por enfermedad coronaria: niveles de colesterol > 200 mg/dl constituye un factor de riesgo para desarrollar enfermedad coronaria y aumenta la tasa de mortalidad. Esta evidencia exige realizar prevención primaria en aquellos sin evidencia de enfermedad coronaria con el objetivo de disminuir el riesgo de desarrollar futuros eventos cardíacos y prevención secundaria de eventos cardíacos mayores en pacientes con enfermedad establecida.
Si bien edad, sexo y raza son reconocidos en la bibliografía como factores de riesgo no modificables de enfermedad cardiovascular, la tarea médica debe abocarse a prevenir y/o corregir los factores de riesgo modificables como obesidad, sedentarismo, alcoholismo, tabaquismo, hipertensión arterial (HTA), dislipidemia y diabetes, a través de la educación sanitaria, nutrición, la actividad física y farmacoterapia. Si bien edad, sexo y raza son reconocidos en la bibliografía como factores de riesgo no modificables de enfermedad cardiovascular, la tarea médica debe abocarse a prevenir y/o corregir los factores de riesgo modificables como obesidad, sedentarismo, alcoholismo, tabaquismo, hipertensión arterial (HTA), dislipidemia y diabetes, a través de la educación sanitaria, nutrición, la actividad física y farmacoterapia.
Rol del endotelio en el síndrome metabólico:
El Síndrome Metabólico se define actualmente por la coexistencia de obesidad visceral y trastornos metabólicos: la triada lipídica, resistencia a la Insulina, HTA y estado protrombótico, siendo más frecuente con la edad avanzada y sexo masculino
La Triada lipídica o perfil lipídico aterogénico comprende:
• Triglicéridos elevados,
• Partículas pequeñas de LDL elevadas y
• HDL bajo.
Cada uno de los 3 componentes actúan como factores de riesgo independiente de enfermedad coronaria.
Las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones y VLDL) parcialmente catabolizadas y modificadas se llaman .remanentes. que se vuelven aterogénicas al cambiar su composición y tamaño por acción de lipoproteinlipasa y alteraciones genéticas de la Apo E, resultando en enlentecimiento de su turn-over adquiriendo menor tamaño, más colesterol y Apo B , llamándose B-VLDL. Cuando el contenido de Apo AII, Apo CI y Apo CIII está elevado en las lipoproteínas que contienen Apo B se altera la habilidad de lipoproteinlipasa para hidrolizar los triglicéridos en las partículas y reduce la afinidad por los receptores involucrados en el metabolismo lipoproteico.
Las formas genéticas de hipertrigliceridemia y la disbetalipoproteínemia familiar
también predisponen a enfermedad coronaria prematura, implicando el fuerte potencial aterogénico de los remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos.12 La hipertrigliceridemia además induce un estado procoagulante elevando el riesgo de enfermedad coronaria.
Las partículas pequeñas de LDL filtran más rápido por la pared arterial, son más susceptibles a la retención en la matriz extracelular y a la oxidación, reforzando su aterogenicidad.
La disminución aislada de HDL per se promueve aterogénesis ya que pacientes con cierta deficiencia congénita de HDL cursa con enfermedad coronaria prematura. Las causas modificables de disminución de HDL son la obesidad ya que por cada unidad de descenso del BMI aumento 0.8 mg/dl el colesterol HDL; el consumo de grasas ‘trans’ (poliinsaturadas hidrogenadas, muy aterogénicas y trombogénicas); ejercicio; tabaquismo que disminuye 5-9 mg/dl el HDL.13
Efecto cardioprotector del colesterol HDL:
A medida que el colesterol libre de los tejidos periféricos es aceptado por partículas pequeñas pobres en colesterol llamadas HDL 3 siendo esterificado y movilizado al centro de la partícula se forma una partícula más grande menos densa llamada HDL 2 que transfieren colesterol esterificado a la Apolipoproteína B 100 o directamente al hígado.El HDL tendría la habilidad de remover el colesterol de los macrófagos y prevenir la formación de células espumosas: previniendo la oxidación de LDL y la adhesión de - 17 -monocitos, prolongando la vida media de prostaciclina y preservando su efecto vasodilatador. Esto se conoce como .transporte reverso de colesterol..
La Hipertensión Arterial está comúnmente asociada a factores de riesgo lipídicos y no lipídicos del síndrome metabólico y está bien establecido que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria. Se halla ligada causalmente a la insulinorresistencia, que se manifiesta en obesos en quienes también aumenta la prevalencia de HTA, cuando existe predisposición genética. Los trabajos que confirman esta asociación son el National Heart, Lung and Blood Institute (NHANES III), Health Professional Follow up Study y Nurse Health Study donde la prevalencia de HTA aumenta claramente a medida que se eleva el Índice de Masa Corporal (IMC) y el riesgo relativo de HTA es 4 veces superior con IMC >30 kg/m2. Las concentraciones de angiotensina II elevadas también contribuyen con la aterogénesis estimulando el crecimiento del músculo liso vascular. Se une a receptores específicos del músculo liso y activa la fosfolipasa C que aumenta la concentración de Ca++, provoca contracción, síntesis proteica y consecuente hipertrofia. La HTA también tiene acciones proinflamatorias aumentando la formación de anión superoxido y radicales libres que reducen la formación de ON por el endotelio, aumentando la adhesión leucocitaria y la resistencia periférica, median algunos efectos tanto de la HTA como de la hipercolesterolemia.
La resistencia a la Insulina se origina en un disbalance en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, altos niveles de ácidos grasos libres circulantes ocurren por una falla de la insulina en suprimir la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo alterando varios procesos metabólicos: estimulando a nivel hepático la síntesis de lipoproteínas aterogénicas, triglicérido-lipasa y aumentando la gluconeogénesis. A nivel de músculo esquelético disminuyen la sensibilidad a Insulina. En las células beta del Páncreas estimulan la producción en exceso de Insulina. La hiperinsulinemia promueve la aterogénesis a través de la proliferación celular de la pared arterial. La capacidad secretora de Insulina disminuye a largo plazo desarrollando hiperglucemia, que predispone a Diabetes no insulinodependiente.15 Además existe una fuerte relación entre obesidad abdominal y grado de insulinorresistencia, independiente del peso corporal total y esto confiere mayor riesgo de enfermedades asociadas16 La diabetes mellitus tipo II es una enfermedad que aumenta en forma alarmante. Se estima que el número de diabéticos se duplicará en 15 años. La obesidad es un factor de riesgo que, de
acuerdo con el grado de obesidad, aumenta las posibilidades de desarrollo de diabetes entre 2 y 10 veces más. Sin embargo, el papel del tejido adiposo en el desarrollo de la diabetes sigue sin aclararse totalmente. Dos artículos recientes, contribuyen a aclarar el panorama en este sentido. El primero de ellos, de Abel y cols. aclara el papel del transporte de glucosa en los adipocitos en relación al desarrollo de diabetes tipo II, y señala la importancia de la comunicación entre el tejido adiposo y los diferentes tejidos
para la regulación de la glicemia.
Los resultados de este estudio sugieren que ciertos factores producidos por los adipocitos en respuesta al transporte de glucosa mediados por el transportador de glucosa 4 (GLUT4) son determinantes para la sensibilidad a la insulina del tejido muscular e hígado. El segundo artículo identifica un factor producido por los adipocitos, llamado resistina cuya expresión aumenta con la obesidad. Este
factor disminuye el transporte de glucosa en el adipocito, generando intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. La regulación de la glucosa es un proceso complejo en el que participan distintos órganos y tejidos. Normalmente, la glucosa aportada por los alimentos da lugar a un aumento en la secreción de insulina, la que favorece el metabolismo y captación de la glucosa por los tejidos. La insulina promueve la entrada y utilización de la glucosa vía transportador GLUT4 en el tejido muscular, por otro lado, la insulina disminuye la producción hepática de glucosa y promueve las vías de captación y síntesis de glucógeno hepático. En el tejido adiposo la insulina también favorece la entrada de glucosa a través de GLUT4, y promueve el almacenamiento de lípidos. Alteraciones en esta regulación dan origen a la diabetes tipo II, sin embargo previo al establecimiento de la enfermedad, se producen alteraciones de los efectos de la insulina que dan origen a un estado conocido como resistencia a la insulina. Para compensar las deficiencias en este proceso regulatorio, las células beta aumentan la secreción de insulina forzando a los tejidos periféricos a captar glucosa. Cuando el aumento de secreción de insulina ya no logra compensar los efectos de la resistencia a la
insulina, se eleva anormalmente la glucosa plasmática, desencadenándose la
enfermedad. Los artículos citados re evaluan las funciones del tejido adiposo e
identifican un rol importante para éste en la regulación de la homeostasis de la glucosa.
En el estudio de Abel y cols. se encontró que en ratones transgénicos con una expresión del transportador GLUT4 suprimida a nivel de tejido adiposo, se ven aumentadas las condiciones fisiológicas características de la resistencia insulínica. A pesar de que GLUT4 se expresa de manera normal en el tejido muscular de los ratones transgénicos, éstos presentan in vivo una reducción en la captación de glucosa por el tejido muscular, que se refleja además en una disminución de la glicólisis y síntesis de glucógeno. La caída en el transporte de glucosa observada in vivo, no ocurre en condiciones in vitro, lo que sugiere que el defecto del transporte en el músculo es un defecto secundario a alteraciones en la liberación de factores circulantes producidos en el tejido adiposo, a su vez dependientes de la captación de glucosa. En el trabajo citado se descarta que estén involucrados en este efecto la leptina, el factor de necrosis tumoral alfa o los ácidos grasos, factores que también son secretados por los adipocitos y que tienen efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Otro hallazgo importante del estudio fue la supresión de la producción hepática de glucosa, función clave en la regulación de la glicemia. El hecho de que la ausencia de transporte de glucosa en el adipocito mediada por GLUT4, produzca resistencia a la insulina en el músculo es sugerente de que el tejido adiposo juega un papel importante como sensor de glucosa sanguínea pudiendo determinar el metabolismo de ésta en otros tejidos. Estos descubrimientos hacen aún más complejo el mecanismo regulador de la homeostasis de la glucosa, aportando también datos aclaratorios acerca del rol del transportador GLUT4 en el desarrollo de la diabetes tipo II. Los datos aportados por Abel y Cols. permiten revalorar el papel del GLUT4 en el desarrollo de la diabetes. Coincidiendo con los hallazgos de Abel, que sugieren la existencia de factores no identificados producidos por el adipocito, causantes de la resistencia a la insulina, Steffan y Cols. identifican un factor proteico formado por 114 aminoácidos llamado resistina que se encuentra aumentado en la obesidad, y que es capaz de disminuir el transporte de glucosa en los adipocitos. Este trabajo además, ofrece una explicación para la acción de las Tiazolidinedionas (TZD), un nuevo grupo de fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo II que aumentan la sensibilidad a la insulina. Estos medicamentos actúan mediante unión a receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR).
Los estudios de Steppan y Cols. muestran que los niveles circulantes de resistina disminuyen con la administración de rosiglitazona, lo que sugiere que este factor sería producto de uno de los genes regulados por la interacción de TZD/PPAR que media los efectos de estas drogas. En la última década se han identificado una serie de factores producidos por los adipocitos que actúan a distancia sobre diferentes órganos, regulando funciones relacionadas con la ingesta y el metabolismo de nutrientes. La leptina, el factor de necrosis tumoral alfa y la adipsina son ejemplo de estas moléculas. Si bien todos estos factores tienen como denominador común la disminución de la acción de la insulina, no se ha demostrado que ninguno sea el vínculo determinante entre la obesidad
y la resistencia a la insulina. Los estudios mencionados contribuyen sin duda a aclarar el entendimiento de los mecanismos por los cuales la obesidad es un factor de riesgo en el desarrollo de la diabetes tipo II.17
El estado protrombótico que se evidencia en el síndrome metabólico se debería a la estimulación de la síntesis hepática de factores de la coagulación y la inhibición de la fibrinólisis por el inhibidor del activador de plasminógeno PAI 1 en pacientes con insulinorresistencia y ácidos grasos libres en la circulación18
Desde la biología molecular, encontramos una familia de citoquinas: factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y receptores (VEGFR), reguladores de la vasculogénesis durante la embriogénesis y en condiciones patológicas estimulan la angiogénesis por up-regulation de los receptores desencadenado por hipoxia, por ejemplo en tumores sólidos, aterosclerosis, IAM, ACV isquémico; en los primeros casos causa efectos deletéreos y en los últimos el efecto deseado es la revascularización por colaterales Se identificaron varias sustancias homólogas (PlGF, VEGF-B, VEGFC, VEGF-D, y VEGF-E que tienen diferentes funciones sobre el endotelio y otros tejidos dependiendo del receptor tirosino kinasa al que se unan: VEGFR-1 (Flt-1),
VEGFR-2 (Flk-1/KDR), y VEGFR-3 (Flt-4). Los receptores 1 y 2 están principalmente en endotelio vascular y su porción extracelular que semeja a inmunoglobulina es suficiente para controlar la proliferación endotelial. Se descubrieron además coreceptores llamados neuropilinas 1 y 2 que no emiten señales directas pero su expresión en las células endoteliales favorece la unión de VEGF a su receptor VEGFR2.Por autofosforilación de las subunidades del receptor entre sí, estimula a la fosfolipasa C que lleva a la formación de inositol trifosfato y diacilglicerol, aumentando la concentración intracelular de calcio, el diacilglicerol junto con el Ca++ estimulan a la proteinkinasa C involucrada en los efectos de VEGF de migración y permeabilidad vascular. Dependen también de la generación de radicales libres por la ON sintetasa.
Esto explicaría el daño que provocaría la expresión de estas citoquinas en el desarrollo de aterosclerosis.
El VEGF está involucrado en la hemostasis, se une a su receptor VEGF1 estimulando la liberación y activación en el endotelio del activador plasminógeno urinario (u-PA) y el PAI 1, induce la formación de factor tisular en células endoteliales y monocitos que forman trombina y activa plaquetas que liberan más VEGF por producción local, la trombina también es un factor de crecimiento vascular que puede estimular angiogénesis. Induce la exposición en la membrana apical de las células endoteliales receptores de adhesión para reclutar leucocitos. En los monocitos, el VEGF no solo induce migración y activación sino que también bloquea la diferenciación a células dendríticas por GM-CSF e IL-4, que contribuiría con una baja inmunogenicidad de los tumores evitando que los macrófagos presenten antígenos específicos tumorales.
Stress oxidativo, óxido nítrico y aterosclerosis:
Se denomina estrés oxidativo a aquella situación en la que las células están expuestas a un ambiente prooxidante y los mecanismos defensivos antioxidantes son sobrepasados de forma que se llega a afectar el estado redox celular. En los sistemas biológicos los elementos prooxidantes provienen en su mayoría del oxígeno, siendo denominados genéricamente especies reactivas de oxígeno. El reconocimiento de los efectos tóxicos del oxígeno sobre los seres vivos se remonta al último tercio del siglo XVIII.
Posteriormente, y hasta bien avanzado el siglo XX, una gran cantidad de estudios incrementaron el conocimiento de los efectos deletéreos de las altas concentraciones de oxígeno y de otros tóxicos oxidantes sobre los procesos biológicos que constituyen la vida. Sin embargo, no fue hasta el año 1969 cuando se comprobó implícitamente la generación de estos elementos como subproductos de las reacciones biológicas en las células. En ese año, Mc Cord y Fridovich descubren la existencia en humanos de la superóxido dismutasa (SOD), enzima que cataliza la reacción de anión superóxido a peróxido de hidrógeno. La existencia de la enzima implicaba la presencia del radical superóxido como elemento formado durante el metabolismo oxidativo celular. Desde entonces se ha verificado la formación de diversos elementos reactivos derivados del oxígeno durante el metabolismo oxidativo y su participación en procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Como especies reactivas de oxígeno se incluyen a los radicales libres de oxígeno y a otros compuestos de oxígeno que, si bien no pueden catalogarse químicamente como radicales libres, sí que son altamente prooxidantes y capaces de generar radicales libres durante su metabolismo. Un radical libre se puede definir como aquella especie química que posee un electrón desapareado. Esta situación le confiere una alta capacidad de reacción, prácticamente con cualquier principio activo, lo que también condiciona su corta existencia. Los radicales libres se pueden formar a partir de átomos o moléculas por tres vías: 1) por la ruptura hemolítica del enlace covalente de una molécula, reteniendo cada fragmento uno del par de electrones compartidos; 2) por la pérdida de un electrón; y 3) por la adición de un electrón. Con excepción de circunstancias inusuales tales como altas temperaturas, radiaciones ionizantes y luz ultravioleta, los radicales libres se generan en las células fundamentalmente por reacciones con transferencia de electrones. Éstas pueden ser mediadas por la acción enzimática o producirse sin la intervención de enzimas, a menudo con la colaboración de iones metálicos de transición como hierro y cobre reducidos (reacciones de Fenton y
Haber Weiss). El radical libre que suele generar la existencia de las demás especies reactivas de oxígeno es el anión superóxido. Su origen en la célula se sitúa en la mitocondria y en las membranas celulares. En la mitocondria, el oxígeno molecular es metabolizado en la cadena respiratoria por la vía tetravalente, pero una pequeña proporción (2-5%) se escapa por una vía univalente, el oxígeno capta un electrón y se convierte en el anión superóxido. En las membranas celulares realizan su función diversas enzimas (NADP/NADPH oxidasa, citocromo P450, xantina oxidasa, ciclooxigenasa, lipooxigenasa) que utilizan el oxígeno como aceptor de electrones y, consecuentemente, llevan a la formación del anión superóxido. La activación de estas enzimas forma parte de la actuación de diferentes hormonas y moduladores hormonales, de forma que el anión superóxido puede considerarse como segundo mensajero en la actuación hormonal. A partir del anión superóxido se forman el resto de especies reactivas de oxígeno, destacando el peróxido de hidrógeno, peroxinitrito, hipoclorito y cloraminas, así como los radicales hidroxilo y dióxido de nitrógeno. Ante estos productos tan reactivos el organismo dispone de sistemas defensivos antioxidantes endógenos, con características enzimáticas o no. Entre los primeros estarían la
superóxido dismutasa (mitocondrial, citoplasmática y extracelular), la catalasa y el complejo glutation peroxidasa-reductasa. Entre los no enzimáticos estarían las vitaminas antioxidantes A, C y E, el glutation y otros compuestos con residuos tioles reducidos, albúmina, ácido úrico, bilirrubina, proteínas captadoras de hierro y cobre, así como los los estrógenos y la melatonina, recientemente incorporados a esta lista. El colesterol, el hábito de fumar, la homocisteína y la diabetes generan un stress oxidativo que activa genes en las células vasculares, estimulando la síntesis endotelial de factores vasoconstrictores, inflamatorios, de crecimiento y trombogénicos: GM-CSF, proteína nuclear NF-kB que es un factor de transcripción inducible por el aumento del estrés oxidativo y regula la transcripción de numerosos genes inflamatorios como VCAM1, MCP1, desencadenando aterosclerosis.
En pacientes hipercolesterolémicos, las LDL desacoplan la oxido nitrico-sintetasa que produce además de ON, anión superóxido y otros radicales libres de oxígeno que inactivan al ON. El sistema de detoxificación vascular es la enzima antioxidante superoxido-dismutasa (SOD) y sus niveles plasmáticos son críticos en la disponibilidad de ON y la modulación del tono vascular. La isoenzima SOD extracelular se halla en gran cantidad entre endotelio y músculo liso, unida a heparansulfato donde el anión superóxido inactivaría al ON. Esta enzima se encontró aumentada en jóvenes con hipercolesterolemia familiar. Representa un mecanismo compensatorio en el inicio de la aterosclerosis pero cuando la lesión ya está establecida el mecanismo compensatorio falla, disminuye aun más la disponibilidad de ON y progresa la disfunción endotelial hasta enfermedad coronaria Las LDL modificadas disminuye la actividad de dimetilarginina-dimetilaminohidrolasa que degrada al inhibidor endógeno competitivo de la ON sintetasa, disminuyendo la síntesis de ON interfiriendo con el tono motor ya que la adición de L-arginina mejora la vasodilatación dependiente del endotelio, la adhesión de monocitos al endotelio y la expresión de moléculas de adhesión: ICAM-1 y VCAM-1 y quimiotácticos: MCP1 que son dosis dependiente y se reducen cuando hay ON en células endoteliales y musculares lisas . También se encuentra concentraciones reducidas del cofactor de la ON sintetasa .tretrahidrobiopterina. que desacopla la enzima y genera aniones superóxido Otra fuente importante de anión superóxido es la mayor actividad de Angiotensina II, por una desregulación de los receptores AT-1 en la hipercolesterolemia, demostrado por los efectos antiateroscleróticos de los antagonistas de receptores AT-1 en forma crónica 20 La relación entre estrés oxidativo y expresión génica confiere nuevas perspectivas a las implicaciones fisiopatológicas de las situaciones ligadas al estrés oxidativo, entre otras razones porque se podrá intervenir a diferentes niveles en todos aquellos procesos que afectan al sistema cardiovascular y
que pueden estar condicionados por estrés oxidativo. Actualmente, se están realizando numerosos estudios en esta línea en situaciones de alto riesgo cardiovascular que incluyen procesos como la arteriosclerosis, el shock cardiovascular, la preeclampsia, los síndromes de isquemia-reperfusión (trasplante de órganos, revascularizaciones, cirugía con circulación extracorpórea, etc.), las complicaciones cardiovasculares de la menopausia, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes, insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial.
La lesión temprana de la aterosclerosis, también llamada estría grasa, es en realidad una lesión inflamatoria pura, que consiste en monocitos derivados de macrófagos y linfocitos T. La hipótesis actual enfatiza en la disfunción endotelial más que en la denudación del endotelio o simple acumulación de lípidos.
Las causas de disfunción que llevan a la aterosclerosis incluyen aumento y
modificación de las LDL, radicales libres causados por el cigarrillo, la HTA y la DBT, alteraciones genéticas, concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteinemia, infecciones por herpes virus, Chlamydia pneumoniae o combinación de éstos.
La injuria induce al endotelio a tener propiedades procoagulantes, formar moléculas vasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento. Si la respuesta inflamatoria no se neutraliza o la noxa no se remueve, continuará la respuesta inflamatoria que estimula migración y proliferación de músculo liso hacia el área de inflamación que también engrosan la pared vascular, compensando con vasodilatación gradual, fenómeno conocido como .remodelado. Cada paso de este proceso está mediado por monocitos derivados de macrófagos y linfocitos T, cuya activación lleva a la liberación de enzimas hidrolíticas, citoquinas, factores de crecimiento que inducen mayor daño. Tarde o temprano la arteria no puede compensar con más dilatación y la lesión se introduce en el lumen alterando también el flujo sanguíneo.
Los mediadores de inflamación como TNFa, IL-1, y factor estimulante de colonias de macrófagos aumentan la unión de LDL al endotelio y músculo liso y aumenta además la transcripción del gen del receptor de LDL. Las LDL modificadas por oxidación, glicación en la diabetes o incorporación a complejos inmunes son la principal causa de injuria al endotelio. Las LDL oxidadas estimulan al endotelio a producir Factor Quimiotáctico de Monocitos. Los monocitos entran en la íntima y se transforman en macrófagos. Los macrófagos producen citoquinas inflamatorias como IL-1 y proteína quimiotáctica de monocito derivada de endotelio y reclutan así más monocitos, también pueden captar mayor cantidad de partículas de LDL una vez oxidadas convirtiéndose
en células espumosas, manteniendo un círculo vicioso de inflamación y modificación de lipoproteínas.
Las moléculas específicas formadas en endotelio que actúan como receptores en monocitos y células T responsables de la adherencia son selectinas, moléculas de adhesión intercelular, moléculas de adhesión vasculo-celular, las responsables de la migración y acumulación de leucocitos a través del endotelio son: moléculas de adhesión plaqueta-célula endotelial, proteína quimiotáctica de monocito- 1 y LDL modificada.
Los cambios del flujo sanguíneo alteran la expresión de genes que tienen en sus regiones promotoras elementos que responden al shear stress. Cuando el shear stress está reducido se expresan los genes de la molécula 1 de adhesión intercelular, factor de crecimiento B derivado de plaquetas y factor tisular procoagulante en las células endoteliales y leucocitos que determina que ocurra la lesión en ese sitio vascular.
La activación de monocitos y linfocitos T hace up-regulation de los receptores en su superficie de moléculas tipo mucina que se unen a selectinas (éstas son integrinas que unen moléculas de adhesión de las inmunoglobulinas) y receptores que se unen a moléculas quimiotácticas (IL-8, proteína quimiotáctica de monocito- 1, LDL modificadas). Estas interacciones ligando-receptor activan más monocitos, inducen proliferación celular.
Otra clase de moléculas parecidas a metaloproteinasas, son proteínas transmembrana,ricas en cisteína conocidas como desintegrinas que se hallan en endotelio, músculo liso y macrófagos en situaciones de inflamación crónica y lesiones de aterosclerosis;permiten en su porción extracelular la interacción célula-célula, activando otras moléculas como TNFa. La habilidad de los macrófagos para producir citoquinas como TNFa, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-15, IL-17, factor de crecimiento y transformación B; enzimas proteolíticas como metaloproteinasas; y factores de crecimiento como ILGF-1, factor de crecimiento derivado de plaquetas son críticos en el daño y reparación a medida que la lesión avanza.
Los macrófagos expresan HLA-DR que les permiten presentar antígenos a los
linfocitos. Tanto los CD4 como los CD8 se hallan presentes en todo el proceso,
explicando la respuesta inmunológica mediada por células que ocurre en la aterogénesis.
Los linfocitos activados secretan interferón gama y pueden presentar antígenos ( LDL oxidadas) a otros linfocitos. En las lesiones ateroscleróticas se expresan más receptores de CD40 en macrófagos, linfocitos, endotelio y músculo liso cuyo ligando es una molécula inmunoreguladora que induce liberación de IL-1B que incrementa la respuesta inflamatoria.
Las plaquetas se adhieren al endotelio disfuncionante, se activan y liberan gránulos con citoquinas, factores de crecimiento y trombina, inducen la formación de ácido araquidónico, subsecuentemente tromboxano A2 y leucotrienos que provocan potente vasoconstricción, agregación plaquetaria y amplifican la respuesta inflamatoria, respectivamente. Durante la activación plaquetaria y formación del trombo se expresa en la superficie plaquetaria el receptor de glucoproteína IIB IIIA que también es una integrina implicada en la adhesión molecular, lo que explica el beneficio de usar antagonistas de estos receptores en la prevención secundaria de IAM.
Estrógenos y endotelio en la mujer
Los estrógenos administrados por vía parenteral tienen menos efecto sobre los niveles lipídicos y lipoproteicos, aunque puede observarse un aumento significativo en el colesterol HDL y puede haber cierta disminución de los niveles de triglicéridos.El estrógeno desempeña un rol importante en la modulación de la relación entre varios estímulos vasodilatadores que dependen del endotelio y la respuesta de las células del músculo liso vascular en vasos normales o ateroescleróticos. Y el estrógeno juega un papel fundamental para facilitar la síntesis, liberación, envío o respuesta del factor de relajación derivado del endotelio (EDRF) sobre el tono vasomotor
La terapia estrogénica en mujeres postmenopáusicas reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular mediante un efecto beneficioso sobre los factores de riesgo cardiovascular; hasta un 50% de la disminución del riesgo se debe a un efecto beneficioso sobre el perfil lipídico.El 17b-estradiol, un estrógeno natural, aumenta el gasto cardíaco, la velocidad de flujo arterial y la perfusión miocárdica, y disminuye la resistencia vascular y la presión arterial sistólica y diastólica.También produce vasodilatación arterial coronaria en arterias coronarias
DISFUNCION ENDOTELIAL (DE):
La DE aparece en la arteriosclerosis antes de que ésta haya dado manifestaciones clínicas a cualquier nivel. De ésta forma, sabemos que en los pacientes con hipercolesterolemia existe ya una DE con independencia del tiempo de evolución de la misma y de si ésta ha producido ya daño a nivel vascular. Además, sabemos que al descender los niveles de colesterol LDL, mejora dicha DE.
“La DE precede a la aterosclerosis clínica y representaría el inicio del proceso de aterogénesis.”
Básicamente existen 2 tipos de elementos que generarían la DE:
Evaluación de la Funcion Endotelial:
La Funcion Endotelial, podría evaluarse de 2 maneras:
“Invasivos “: La técnica considerada como “patrón-oro” para valoración de la DE sería el estudio directo de la arteria mamaria interna humana de pacientes intervenidos de bypass aortocoronario, o de aorta en animal de experimentación, y baño de órgano. No obstante, dichas técnicas están muy lejos de la práctica clínica habitual, y además, no permiten una monitorización en el tiempo del estado de la misma, ni de la respuesta a fármacos.
“No Invasivos”: Circulación Coronaria:
Circulación Periférica:
(Statins Enhances Postischemic Hyperemia in the Skin Circulation of Hypercholesterolemic Patients: A Monitoring Test of Endotelial Dysfunction for Clinical Practice?) C. Binggeli, LE Spieker, R Corti, I Sudano, V Stojanovic, D Hayoz,
TF Lüscher, C Noll.” J Am Coll Cardiol “2003; 42:71-7.
3) DETECCION Y VALORACION DE DISLIPEMIAS EN ADULTOS:
(“Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III)”)
La hipercolesterolemia (como ya se ha planteado) es un fenómeno multifactorial, que resulta de la interacción entre los genes y el medio ambiente, en especial el tipo de alimentación. En este contexto, el papel del sustrato genético es importante, pero no como hecho aislado. Se calcula que en sólo 1 de cada 100 hipercolesterolémicos se da la hipercolesterolemia familiar, el proceso monogénico del metabolismo del colesterol más conocido. Por tanto en la mayoría de las personas con el colesterol elevado, éste resulta de una compleja interacción de múltiples genes y mutaciones, que podrían interactuar entre sí, y con el ambiente.
Existen varios cientos de polimorfismos genéticos que se han asociado con cambios en los niveles lipídicos, algunos de ellos en respuesta al tipo de grasa de la dieta. Pero en el individuo aislado, debido a la heterogeneidad del genoma, las personas que son portadoras de un alelo, que potencialmente puede elevar el colesterol, también podrían tener otros distintos, con efecto contrario. De este modo el resultado final, de esa gran heterogeneidad, sería la resultante de la interacción de múltiples mutaciones y de los distintos componentes ambientales que pueden modificar el metabolismo lipídico. Actualmente la investigación en este campo está en fase incipiente, y se centra en intentar identificar los polimorfismos más importantes, que pueden influir en el colesterol.
Ello deberá dar paso a un complejo horizonte en el que se deberían identificar el conjunto de mutaciones, o haplotipos, que mayor influencia tendrían sobre los niveles de colesterol. Pero el escenario, en el cual existiría una identificación genética individual, que de paso a una medicina personalizada, aún es muy lejano, y necesitará herramientas que aún no conocemos y otras están en fase incipiente, como la bioinformática, la metabonómica, la proteómica, la transcriptómica y, en suma, lo que se conoce como la biología de los sistemas.
LA VALORACIÓN DEL RIESGO:
La valoración del riesgo requiere un análisis de las lipoproteínas y la identificación de otros determinantes del riesgo. En adultos de más de 20 años se debería realizar cada 5 años un análisis de las lipoproteínas en ayunas: colesterol total, LDL-C, colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y triglicéridos ( Perfil Lipídico ) Si el análisis no se realiza en ayunas, solo se pueden utilizar los datos del colesterol total y del HDL-C; si el primero es ≥ 200 mg/dL o el segundo es < 40 mg/dL, se debe repetir el análisis en ayunas para disponer de datos sobre el LDL-C.
Clasificación de los valores de diferentes lipoproteínas según el ATP III (en mg/dL)
LDL-C Colesterol total HDL-C Triglicéridos
Óptimos Deseables Bajos Normales
(< 100) (< 200) (< 40) (<150)
Casi óptimos
(100–129)
Moder.altos Moder. altos Moder. altos
(130–159) (200–239) (150–199)
Altos Altos Altos Altos
(160–189) (≥ 240) (≥ 60) (200–499)
Muy altos Muy altos
(≥ 190) (≥ 500)
Además del LDL-C, los determinantes del riesgo incluyen la presencia o ausencia de C.C.( Cardiopatía coronaria) u otras formas clínicas de aterosclerosis, llamados “ Equivalentes de Riesgo “ :
Y cinco “factores de riesgo principales” que modificaran también el tratamiento de las LDL-C:
a) La diabetes no se incluye en este grupo, pues se considera como un equivalente de la CC por lo que al riesgo se refiere (equivalente de riesgo).
b) El HDL-C alto (≥ 60 mg/dL) se considera un factor de riesgo “negativo” (protector) y su presencia elimina del recuento a uno de los demás.
Papel de otros factores en la valoración del riesgo:
Además de los cinco factores de riesgo principales antes mencionados, existen otros factores que influyen en el riesgo de CC. Entre ellos se encuentran los factores de riesgo relacionados con los hábitos de vida:
Y los llamados factores de riesgo emergentes como:
Método de valoración del riesgo: recuento de los principales factores de riesgo y estimación del riesgo de CC a los 10 años:
El riesgo de las personas sin CC u otras formas de enfermedad aterosclerótica clínicamente manifiestas se determina por un procedimiento que consta de dos pasos:
1) El recuento del número de factores de riesgo.
2) En personas con múltiples factores de riesgo (≥ 2), la valoración del riesgo a los 10 años con el sistema de puntuación de Framingham, en el que se incluyen la edad, el colesterol total, el HDL-C, la tensión arterial y el consumo de tabaco, y que divide a estos individuos en tres categorías con respecto al riesgo de CC a los 10 años:> 20%; entre 10–20%; y < 10%.
Concentraciones de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) que requieren considerar la necesidad de tratamiento farmacológico en función de la categoría de riesgo:
Categoría de riesgo LDL-C (mg/dL)
-CC o equivalentes de riesgo ≥ 130
(entre 100 y 129 es optativo)
-Múltiples (≥ 2) fact. de riesgo ≥ 130 si el riesgo a los 10 años es del 10–20%
≥ 160 si el riesgo a los 10 años es < 10%
-0–1 factor de riesgo ≥ 190
(entre 160 y 189 es optativo)
(“Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III)”)
En general, en pacientes dislipémicos sólo deberíamos evaluar el RCV mediante tablas de las que se hayan derivado recomendaciones precisas sobre el control de la dislipemias a través de guías contrastadas y recientes. Partiendo de tales premisas hacemos referencia a las tablas de Framingham "defendidas" por el ATP-III y, el proyecto SCORE para poblaciones de bajo riesgo propuesto como referencia por las "Sociedades Europeas".
Aunque no podemos equiparar su riesgo, tienen un índice de concordancia aceptable, pero clasifican como de riesgo alto a un porcentaje distinto de la población de forma que SCORE excluirá del tratamiento hipolipemiante a un porcentaje relevante de pacientes con riesgo alto según Framingham.
Niveles deseables de lípidos en sangre( Perfil Lipídico “ normal”) : ( Organización Mundial de la Salud ; Sociedad Internacional de Hipertensión ; Joint National Committee VII ; National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III y American Diabetes Association.)
Se ha definido clínicamente que los niveles de colesterol plasmático total (la suma del colesterol presente en todas las clases de lipoproteínas) son:
Colesterol HDL: mayor de 40 mg/dL en los hombres y de 50 mg/dL en las mujeres
Variara en función de Categoría de Riesgo establecida.
Los triglicéridos son el principal tipo de grasa transportado por el organismo. Recibe el nombre de su estructura química. Luego de comer, el organismo digiere las grasas de los alimentos y libera triglicéridos a la sangre. Estos son transportados a todo el organismo para dar energía o para ser almacenados como grasa. El hígado también produce triglicéridos y cambia algunos a colesterol. El hígado puede cambiar cualquier fuente de exceso de calorías en triglicéridos.
¿Cuál es el nivel normal de triglicéridos?
Los niveles de triglicéridos varían con la edad, y también dependen de qué tan reciente ingirió alimentos antes del examen. La medición es más precisa si no se ha comido en las 12 horas previas al examen. El valor normal es de 150 mg/dl. Para quienes sufren problemas cardiacos, los niveles de esta sustancia deberían ser inferiores a los 100 mg./dl.Si el colesterol tiene un valor normal, un nivel elevado de triglicéridos no parece ser un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiaca, pero sí puede ser riesgoso al asociarse con diabetes y pancreatitis.
¿Qué causa altos niveles de Triglicéridos?
Menciones Importantes :
(Segundo Foro de Expertos "De la hipertensión a la aterosclerosis".Conclusiones de las Mesas de Discusión. Federación Argentina de Cardiología. Rev. Fed. Arg. Cardiol. 2006; 35: 56-63.)
4) OTROS ENFOQUES Y CONCEPTOS SOBRE FACTORES DE RIESGO”:
El conocimiento del riesgo cardiovascular permitirá orientar las actividades preventivas hacia aquellas personas con mayor probabilidad de padecer la enfermedad y evitar intervenciones innecesarias en personas de bajo riesgo. En la práctica clínica cotidiana, con frecuencia se presenta el dilema de tratar o no tratar a un paciente concreto. La decisión es aún más difícil cuando se trata de pacientes de bajo o moderado riesgo, el tratamiento con medidas preventivas de eficacia mediana, costo económico alto y con el riesgo añadido de provocar efectos negativos sobre la salud o la calidad de vida.
Concepto de factor de riesgo:
Se considera factor de riesgo cardiovascular, a la condición que aumenta la probabilidad que se desarrolle una Enfermedad Cardiovascular en aquellos individuos que la presentan.
Se define como factor de riesgo independiente al factor cuyo poder predictivo persiste después de ser ajustado para la existencia de otros factores de riesgo con los cuales se asocia.
Los principales factores de riesgo cardiovascular, son:
1) No modificables:
Edad
Sexo masculino
Menopausia
Herencia
Historia personal de enfermedad isquémica
2) Modificables:
Diabetes Mellitus
Tabaco
HTA
Aumento del c-LDL
Disminución de c-HDL
Obesidad
Sedentarismo
H.V.I.
Fibrinógeno
Lipoproteína
Microalbuminuria
CLASIFICACIÓN CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICA. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR:
Esta clasificación, se hace atendiendo a los datos que apoyan su asociación
con la enfermedad cardiovascular, la utilidad clínica de su valoración y la respuesta al tratamiento.
Se dividen en 4 categorías:
La relación entre tabaco y enfermedad coronaria ya fue puesta de manifiesto a
finales de los años 50. Múltiples estudios necrópsicos, han demostrado una mayor prevalencia y gravedad de las lesiones ateromatosas, así como alteración del endotelio arterial, que lo hace disfuncionante, y con menor capacidad de inducir dilatación arterial.
La relación entre las concentraciones de colesterol y la mortalidad coronaria es
Directa y continua. Según los datos (entre otros estudios) del Múltiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) para adultos entre 35-57años, el riesgo de padecer enfermedad coronaria aumenta discreta y progresivamente entre 150 mg/dl y 200 mg/dl. A partir de 200 mg/dl el riesgo coronario aumenta de forma más acentuada, de modo que un sujeto con colesterol entre 240 mg/dl y 300 mg/dl tiene un riesgo coronario más de cuatro veces superior al de un sujeto con un colesterol inferior a 200 mg/dl.
Las LDL oxidadas son una fuente de colesterol para la formación de células
espumosas que favorecen:
d) HIPERTENSIÓN ARTERIAL:
Numerosos estudios indican que existe una relación directa y continua entre la
Presión arterial sistólica y diastólica y el riesgo cardiovascular. Cuando existe enfermedad coronaria o hipertrofia ventricular izquierda, una presión diastólica excesivamente baja podrá comportar un riesgo de padecer complicación isquémica.
e)HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA
Diferentes estudios han demostrado que el aumento de la masa ventricular
izquierda constituye un factor de riesgo cardiovascular.
La trombosis coronaria es un fenómeno precipitante de los síndromes coronarios agudos y de la muerte súbita.
Entre ellos podríamos citar:
1. Fibrinógeno
Existe relación directa, gradual, continua e independiente entre la concentración de fibrinógeno y el riesgo coronario.
2. Factor VII
Relación intensa e independiente con la incidencia de enfermedad coronaria
3. Activador tisular del plasminógeno (t-PA) e inhibidor del activador tisular
del plasminógeno (PAI-I)
4. Otros: Factor de Von Willebrand, déficit de proteínas inhibidoras de la coagulación, Déficit de proteínas inhibidoras de la coagulación, Enfermedades como Lupus eritematoso sistémico y el síndrome antifosfolípidos.
Está relacionada con el riesgo de enfermedad coronaria recurrente y también
con el riesgo de muerte súbita.
Se ha demostrado que dietas de estas características aumentan la concentración plasmática de LDL-c. y favorecen la formación de células espumosas que intervienen en la formación de la placa ateromatosa. También aumentan las lipoproteínas ricas en triglicéridos en la fase posprandial que aunque son transitorias, pueden ser lesivas para la pared del endotelio. Se ha observado que comidas ricas en grasa total, grasa saturada y colesterol induce disfunción endotelial en las arterias periféricas estudiadas mediante eco-Doppler ya a las dos horas de la ingesta y que el grado de disfunción se correlaciona con la lipemia posprandial
Es la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia el factor desencadenante del
mayor riesgo cardiovascular de estos pacientes.
que disminuya el riesgo cardiovascular.
a) SEDENTARISMO
La actividad física, disminuye la adiposidad y la concentración de triglicéridos,
aumenta el c-HDL y se asocia a una menor prevalencia de HTA. Por lo que la ausencia de dicha actividad puede influir en el mantenimiento de elevados niveles de estos factores en el paciente.
b) HDL-C
La relación entre el déficit de c-HDL y la arteriosclerosis ha sido demostrada en
numerosos estudios de casos y controles, transversales y prospectivos. Sin embargo todavía no se ha demostrado que el tratamiento dirigido específicamente a aumentar el c-HDL sea absolutamente eficaz en la prevención cardiovascular (trabajos on-going). Una clasificación posible de los factores que intervienen en la alteración de c-HDL puede ser :
Tipo factor Disminuyen c-HDL Aumentan c-HDL
Exógenos Obesidad Alcohol
Tabaquismo Act. Física
Grasas poliinsaturadas Grasas Saturadas
Drogas Colesterol
Endógenos Sexo masculino Sexo femenino
Envejecimiento Hiperalfalipoprot. fliar
Insulina plasmática
Diabetes
Hipotiroidismo
Disfunción hepática
Déficit familiar de HDL &nbsnbsp;
c) OBESIDAD
Existen evidencias de que la obesidad, da lugar a un aumento de la mortalidad cardiovascular. Según Kannel, en los hombres el 10% de aumento en el peso provoca un aumento del 30% en el riesgo coronario, debido sobre todo al efecto de la obesidad sobre otros factores de riesgo.El riesgo debido a obesidad, está muy relacionado con la distribución de grasa corporal. La obesidad androide o abdominal es el patrón que se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Se considera que el índice cintura/cadera deseable es inferior a 0,9 en los hombres y a 0,8 en las mujeres.
d) SITUACIÓN POSTMENOPÁUSICA
El déficit de estrógenos, multiplica por tres el riesgo cardiovascular .Además se produce un aumento de LDL-c como consecuencia de la disminución de la actividad de los receptores de la Apo B.
aumento del riesgo cardiovascular cuya modificación podría suponer una
disminución del mismo.
a) FACTORES PSICOSOCIALES:
1. Estrés: este factor interviene como posible desencadenante de episodio
isquémico, y por otro lado suele condicionar hábitos de vida poco saludables.
2. Personalidad de tipo A: Es un síndrome complejo que se origina en una
sensación de inseguridad y en un deterioro de la autoestima.El individuo con esta personalidad lucha por alcanzar más y mejores objetivos en menos tiempo y con ello mejorar su autoestima. La consecuencia fisiopatológica de las sensaciones de urgencia y hostilidad que se producen en los pacientes con esta patología, puede favorecer la aterogénesis y conducir a enfermedad coronaria prematura.
3. La falta de apoyo psicosocial puede tener una gran influencia en la
evolución de la enfermedad coronaria: Las personas que carecen de una persona de confianza para convivir tienen una mortalidad muy superior a los pocos meses de sufrir un infarto de miocardio.
4. Depresión: Esta patología tiene alta prevalencia en los pacientes con enfermedad coronaria y aumenta la morbí-mortalidad de causa cardiovascular en estos pacientes.
b) TRIGLICÉRIDOS
Los mecanismos por los que los triglicéridos constituyen un factor de riesgo:
remanentes aterogénicas.
- Resistencia a la insulina
- Intolerancia a la glucosa
- Hiperinsulinemia
- Déficit de c-HDL
- HTA
Debido a la similitud estructural de esta lipoproteína con el fibrinógeno, se ha
postulado que podría interferir la activación del plasminógeno y favorecer la
trombosis.
Actúa como factor trombogénico, tienen efecto tóxico sobre las células endoteliales, favorece la oxidación del colesterol y promueve la hiperplasia de las células musculares lisas, fibrosis y la calcificación de la pared arterial.
El consumo excesivo de alcohol, se asocia con mayor mortalidad cardiovascular, en parte debido al efecto tóxico del alcohol sobre el miocardio y la pared arterial, también tiene efecto aumentando la presión arterial.
g) INFECCIÓN POR CHLAMYDIA PNEUMONIAE
No hay datos determinantes.
a) EDAD
b) SEXO.
c) HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDAD CORONARIA.A
C
5) SITUACIONES ESPECIALES QUE PUEDEN ALTERAR EL PATRÓN LIPÍDICO:
Aumenta el colesterol total en un 50% sobre todo en el segundo trimestre, también se produce un aumento de triglicéridos que puede ser hasta 3 veces superior a los niveles habituales (esta situación se agrava sí existe déficit previo de LPL, con el consiguiente riesgo de pancreatitis) sobre todo en el tercer trimestre de gestación.
B) QUEMADOS:
Frecuentemente aparece hipertrigliceridemia transitoria debido a un menor
metabolismo de triglicéridos.
C) TRASPLANTADOS:
esteroides, ciclosporina, anti-HTA, DM secundaria.
D) DIÁLISIS:
En los pacientes sometidos a este tratamiento, además del efecto hiperlipemiante de los beta bloqueantes, cuando se emplean, hay que sumar
el efecto del acetato usado en la hemodiálisis, que se transforma en el hígado
en ácidos grasos de cadena larga y colesterol.IONEDIS LIPÉMICAS PRO
DUCIDAS POR FÁRMACOS
5) DISLIPEMIAS SECUNDARIAS:
A) DISLIPEMIAS Y SU RELACION CON FARMACOS:
FARMACO: FRACCION LIIDICA ALTERADA
|
TG |
COL-t |
HDL-c |
LDL-c |
LPL |
VLDL |
APO B |
Corticoides |
↑ |
|
↑ |
|
|
|
|
Esteroides |
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ß |
ß |
|
ß |
|
|
Estrógenos |
↑ |
|
↑ |
|
ß |
|
|
Progestágenos |
ß |
|
ß |
|
|
|
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Diuréticos |
↑ |
↑ |
|
↑ |
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Alfa Bloq. |
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|
↑ |
|
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Beta Bloq. |
↑ |
|
ß |
|
ß |
|
|
Retinoides |
↑ |
↑ |
|
↑ |
|
|
↑ |
Ciclosporina |
|
↑ |
|
↑ |
|
|
↑ |
Tamoxifeno |
|
|
↑ |
|
|
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Amiodarona |
|
↑ |
|
|
|
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Anticonvulsivantes |
|
|
↑ |
|
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|
|
Alfa metil dopa |
Neutro |
Neutro |
Neutro |
Neutro |
Neutro |
Neutro |
Neutro |
Clonidina |
“ |
“ |
“ |
“ |
“ |
“ |
“ |
IECA |
“ |
“ |
“ |
“ |
“ |
“ |
“ |
VINCULADAS A ESTILO DE VIDA TG LDL-C HDL-C
Consumo excesivo de alcohol ↑ ↔ ↔
Alimentación rica en grasas sat. y col. ↑ ↔ ↔
Sme Metabólico ↑ ↔ ↓
Tabaquismo ↔ ↔ ↓
VINCULADAS A ENFERMEDADES SUBYACENTES:
Diabetes tipo II ↑ ↔ ↓
Insuficiencia renal ↑ ↔ ↓
Síndrome nefrótico ↑ ↑ ↔
Colestasis ↔ ↑ ↔
Hipotiroidismo ↔ ↑ ↔
Anorexia nerviosa ↔ ↑ ↔
Disglobulinemias ↑ ↑ ↔
Hiperuricemia ↑ ↔ ↔
Cushing ↔ ↑ ↔
LES ↑ ↔ ↔
6) MANIFESTACIONES CLINICAS:
Las dislipoproteinemias raramente presentan signos clínicos característicos, siendo generalmente hallazgos de laboratorio frecuentemente diagnosticadas cuando aparece alguna complicación. Dentro de estas se pueden citar principalmente las relacionadas con aterosclerosis: Cardiopatía isquemica; vasculopatia periférica; obstrucciones carotideas; aneurismas aorticos; ACV.
Otra posibilidad representan ciertas complicaciones como ocurre por ejemplo con las Hipertriglidceridemias extremas y la consecuente aparición de pancreatitis aguda.
Adquieren importancia elementos variables del Interrogatorio dirigido, dentro de la anamnesis inicial:
Examen Físico:
Entre los hallazgos que podrían considerar típicos al examen físico, los más frecuentes son los depósitos de lípidos en piel y tendones, llamados xantomas.
Teniendo en cuenta su evolución (tiempo de instalación e involución ante el tratamiento) pueden ser:
• Crónicos: tendinosos, xantelasmas, planos y subperiósticos
• Intermedios: tuberosos, tubero-eruptívos, striata palmaris
• Agudos: eruptivos, lipemia retinalis.
Los xantomas crónicos son característicos de la hipercolesterolemia familiar y su ocurrencia se relaciona fundamentalmente con la duración y la severidad de la dislipemia. En los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota se
presentan siempre en la primera década de la vida y en los heterocigotas más tardíamente (50% de los pacientes en la tercera década) o pueden faltar.
Los xantomas planos, xantelasmas e intermedios suelen presentarse en la hipercolesterolemia familiar (tanto homo como heterocigotas) y en la disbetalipoproteinemia, siendo característica de esta última la striata palmaris.
Los xantomas eruptivos y la lipemia retinalis se observan en las hipertrigliceridemias muy descompensadas, generalmente con niveles superiores a los 2000 mg/dl.
La pancreatitis (ya mencionada) así como infiltración grasa nivel de hígado y bazo pueden ser observadas también ante elevación de TG.
7) FUNCIONES DEL MEDICO INTERNISTA EN EL E.P.S. (Examen Periódico de Salud ) EN RELACION A LA PESQUIZA ADECUADA DE TRANSTORNOS LIPIDICOS :
8) Métodos recomendados para la determinación de lípidos en suero:
La detección y el diagnostico de las hiperlipemias es siempre un proceso en donde el laboratorio adquiere u rol trascendental. Para minimizar la variabilidad en las concentraciones de un parámetro lipidico concreto, que puede hacer tomar una decisión clínica errónea, es imprescindible reducir al máximo las variaciones preanaliticas y analíticas.
Recomendaciones para reducir la variabilidad Preanalítica en la determinación de Lípidos:
Recomendaciones para reducir la variabilidad Analítica en la determinación de Lípidos:
Debe intentarse que la imprecisión e inexactitud no sean superiores al 3 %.
9) BIBLIOGRAFIA CONSULTADA:
1) Executive summary of the third report of the national Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-97.
2) Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004; 109:433-8.
3) Scadinavian Simvastatin Survival Study Group Randomiced trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scadinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet 1994; 344:1383-8.
4) The Heart Protection Study. Int J. Clin Pract. 2002; 565 (1): 53-56.
(https://wwww.hpsinfo.org)
5) The long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)
Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in
patiens with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Eng J Med 1998; 339: 1349-57.
6) The West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). N Eng J Med. 1995; 333: 1301-1307.
7) ¿Can a Potent Statin Actually Regress Coronary Atherosclerosis?
Roger S. Blumenthal; Navin K. Kapur .JAMA 2006; 295: 1583-1584.
8) Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Usual Care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) JAMA: Journal of the American Medical Association 2002;288:2998-3007.
9) Prevention of Coronary and Stroke Events With Atorvastatin in Hypertensive Patients Who Have Average or Lower-Than-Average Cholesterol Concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A Multicentre Randomised Controlled Trial. The Lancet 2003; 361:1149-1158.
10) Early Protection Against Sudden Death by n-3 Polyunsaturated Fatty Acids After Myocardial Infarction: Time-Course Analysis of the Results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell`Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione Circulation 2002; 105:1897-1903.
11) Risk Factors and Secondary Prevention in Women with Heart Disease: The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study.Annals of Internal Medicine 2003; 138:81-89.
12) Birth Weight and Subsequent Cholesterol Levels: Exploration of the "Fetal Origins" Hypothesis Rachel Huxley; Christopher G. Owen; Peter H. Whincup; Derek G. Cook; Sam Colman; Rory Collins JAMA 2004; 292: 2755-2764.
13) Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease (PROSPER): A Randomised Controlled Trial. The Lancet 2002; 360:1623-1630.
14) PROVE-IT Trial Results: Intensive Lipid Lowering Benefits ACS Patients Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004; 350. Topol EJ. N Engl J Med. 2004; 350.
15) Drug Treatment of Hyperlipidemia in Women Judith M. E. Walsh; Michael Pignone JAMA 2004; 291: 2243-2252
16) Treatment of High Cholesterol Janet M. Torpy; Cassio Lynm; Richard M. Glass JAMA 2004; 291: 2276.
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"GRANDES EDUCADORES HAN SABIDO SIEMPRE QUE EL APRENDIZAJE NO ES ALGO QUE ESTÁ LIMITADO AL SALÓN DE CLASES O QUE FORZOSAMENTE DEBE SER EMPRENDIDO BAJO LA SUPERVISIÓN DE LOS MAESTROS."
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"EXISTIR NO SIGNIFICA ACEPTAR LO QUE UNO ES; SIGNIFICA CREAR OTRO YO QUE NO EXISTE."
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