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Publicaciones de Estudiantes
Autor: Severino Rey Nodar
Titulo:
Cancer Of Thyroid: Emphasis On Thehistogenesis And Anatomopathological Aspects.
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INTRODUCCIÓN.
El cáncer de tiroides es la malignidad más frecuente de todo el
aparto endocrino del cuerpo
humano, este representa casi el 2% de todos los tumores malignos que
se presentan en el
humano. Varias medidas encaminadas a disminuir la incidencia del
bocio endémico como
la yodación de la sal común, han provocado ciertos cambios en las
características de estos
tumores. En muchos países se ha reportado leve a moderado incremento
en la incidencia
del cáncer de tiroides. En la literatura médica especializada de los
EUA se recoge que
cada vez que se extrae una glándula tiroides existe la probabilidad
entre un 6 a 18% de
encontrar un tumor maligno microscópico, mayoritariamente un
carcinoma papilar. Esta
probabilidad asciende al 30% en Colombia y en Japón alcanza casi un
40%. Este
porcentaje aumenta a medida que examinemos mas cortes histológicos
de la glándula.
El cáncer de tiroides se presenta más frecuentemente en mujeres que
en hombres y con
mayor predilección entre los 25 y 65 años de edad.
Por lo general, el cáncer diferenciado del tiroides (carcinoma
papilar y folicular) tiene
excelente pronóstico aunque puede tener comportamiento más agresivo
en pacientes
mayores de 50 años.
Con excepción del carcinoma indiferenciado y el linfoma tiroideo, la
mayoría de los
pacientes con cáncer diferenciado del tiroides se presentan con un
nódulo cervical indoloro
con o sin adenopatía regional. Solo algunos consultan por compresión
de la vía aero-
digestiva superior.
En la actualidad existe un grupo de exámenes de diagnóstico con
altas tasas de
sensibilidad y especificidad, que siendo interpretados por
profesionales bien entrenados y
con experiencia han disminuido el número de tiroidectomías. Según
datos del American
Hospital Association en EUA en 1980 se realizaron 63 000
cirugías del tiroides y en 1997
disminuyeron a 50.000 ya que para esta época se había introducido la
Punción Aspirativa
con estudio citológico en la evaluación de un nódulo tiroideo.
La Punción Aspirativa con aguja fina (PAAF) junto a la ecografía
tiroidea, es a mi juicio la
combinación diagnóstica de mayor eficacia y sensibilidad. El
material obtenido por la PAAF
si es interpretado por citopatólogos experimentados es el examen
preoperatorio más
importante para el diagnóstico de carcinoma papilar, la mayoría de
carcinomas medulares y
otros tumores malignos. El diagnóstico de carcinoma folicular es
imposible realizarlo a
5
través del material obtenido por la Punción
Aspirativa ya que es necesario demostrar
invasión capsular y/o vascular, ambos imposibles de reconocer en
este estudio.
OBJETIVOS.
GENERAL.
1- Profundizar en el conocimiento de las neoplasias malignas de la
glándula tiroides.
ESPECIFICOS.
1- Revisar los aspectos epidemiológicos, etiopatogénicos, clínicos y
radiológicos de las
principales variantes de los tumores malignos del tiroides.
2- Profundizar en los hallazgos anatomopatológicos de las más
prevalentes variedades
de cáncer del tiroides.
3- Investigar los patrones inmunohistoquímicos más comunes
expresados en las células
neoplásicas malignas de los tumores tiroideos.
4- Profundizar en el conocimiento de las mutaciones genéticas
relacionadas a la
etiopatogenia de algunos tumores malignos tiroideos.
5- Plasmar los resultados de nuestro trabajo investigativo de casi
10 años relacionados
con la patología tiroidea. Intentar comparar nuestros hallazgos con
los de las
principales series publicadas.
6
JUSTIFICACIÓN.
La Anatomía Patológica está cada día sometiéndose a nuevos y cada
vez mayores
desafíos científicos, tratando de explicar y aplicar los miles de
descubrimientos que surgen
en la etiopatogenia, en las alteraciones estructurales y funcionales
que se dan en los
tejidos, y su relación con agentes biológicos y ambientales. Además,
la Patología como
especialidad es también una importante herramienta en la evaluación
de los tratamientos,
sobre todo de los oncológicos. Por todo esto se justifica la
subespecialización en ramas
específicas como Endocrinopatología, Patología infecciosa,
Dermatopatología, entre
muchas más.
Desde mis años de residente me sentí muy atraído por la
endocrinopatología,
especialmente por las enfermedades del Tiroides. Ya en mi trabajo
profesional como
especialista tuve la oportunidad de incorporarme a un grupo bastante
grande de colegas
de diferentes especialidades dedicados a las enfermedades
endocrinas. Durante este
tiempo he recolectado un gran número de biopsias quirúrgicas y
punciones espirativas con
aguja fina del tiroides, permitiéndome realizar un análisis de
varios factores clínicos y
patológicos. Entre ellos: Edad, sexo, forma de presentación de las
enfermedades del
tiroides, principales hal azgos ecográficos, criterios
cito-histológicos e inmunohistoquímicos,
entre otros. Además tratamos de explicar la relación etiopatogénica
entre los hallazgos
clínicos y las alteraciones estructurales y viceversa.
Se me hizo muy necesario profundizar acerca de los aspectos teóricos
de las
enfermedades del tiroides, específicamente del cáncer. En aquellos
aspectos que nuestros
resultados de investigación pudieron aportar datos específicos o
relevantes fueron incluidos
en el manuscrito de revisión teórica de cada tumor tiroideo en
específico. En el anexo, se
recogen los resultados de nuestro trabajo investigativo.
He dedicado especial profundización en los factores de riesgo,
métodos diagnósticos del
cáncer de tiroides y aspectos anatomopatológicos incluyendo patrones
inmunohistoquímicos, alteraciones genéticas y biología molecular de
los tumores más
prevalentes de la tiroides.
7
PATOLOGIA DE LA GLANDULA TIROIDES.
EMBRIOLOGIA, ANOMALIAS DEL DEARROLLO. ANATOMIA E
HISTOLOGIA.
Como casi todas las glándulas, el tiroides, es derivado de la capa
germinal Endodermo.
El brote se origina del tejido vesicular bilateral en el foramen
cecum de la lengua, y es
identificado alrededor del día 17 del desarrollo en la faringe fetal
en fuerte asociación con el
corazón. Luego y conectado al conducto tirogloso, lleva a cabo un
descenso hacia su
localización definitiva en la región anterior del cuello.
Alrededor de la octava semana empieza a reconocerse la estructura
tubular característica y
entre la 12° y 14° semanas hay desarrollo de folículos tiroideos con
producción de coloide
mayormente en la periferia y ya hay concentración de yodo. Además,
aparecen las células
interfoliculares (células C) que son derivadas de la cresta neural
(que se mantienen de por
vida). A medida que el feto crece y se desarrolla, los folículos
aumentan en cantidad y
tamaño. A la edad de 14 semanas se dice que el tiroides ya funciona.
Hay pruebas que
demuestran que embarazadas hipotiroideas mejoran su sintomatología y
hasta requieren
menor dosis de mantenimiento de la hormona tiroidea. Esto es porque
las hormonas
fetales compensan el déficit de la madre. Es una excelente muestra
de la mutua relación
madre-hijo.
El tiroides ectópico, es la presencia de tejido tiroideo fuera de su
localización anatómica
habitual. La localización lingual es la más frecuente (85-90% de los
casos). En la mayoría
de los pacientes este es el único tejido tiroideo del cuerpo. Otras
localizaciones son la
infralingual, intralaringea, pericárdica, esofágica, porta hepatis y
como componente de los
teratomas (el ejemplo más llamativo es el struma ovarii). El
tiroides intralaringeo es muy
infrecuente, representando alrededor del 5% de todos los tumores
laringotraqueales (125
casos reportados hasta la fecha). Es más frecuente en mujeres
adultas que consultaron
por síntomas relacionados con dificultad respiratoria progresiva,
muchas veces
diagnosticados como asma o bronquitis. La localización
intralaringotraqueal habitual es en
la pared posterolateral izquierda. Macroscópicamente, es una masa
redondeada, de color
rojo-violáceo que puede estar erosionada, ulcerada y con red
vascular prominente.
8
En el diagnóstico diferencial hay que tener en
cuenta el carcinoma escamoso subglótico, el
carcinoma adenoideo quístico, la tuberculosis, la sífilis,
amiloidosis, angiomas, fibromas,
papilomas, lipomas y tumores cartilagíneos. El tratamiento de
elección es el quirúrgico. Si
éste es el único tiroides en el organismo y es además funcionante,
se puede auto
implantar bajo el músculo esternocleidomastoideo.
El conducto tirogloso está destinado a estrecharse y
atrofiarse, pero fallos en este
proceso puede dar origen a quistes, fístulas e infecciones. El
quiste está tapizado por
epitelio respiratorio ciliado con frecuentes focos de metaplasia
escamosa. En la pared del
quiste se reconoce parénquima tiroideo donde se pueden desarrollar
tumores malignos
como el carcinoma papilar y procesos benignos como la hiperplasia.
El tratamiento de
elección es la escisión quirúrgica.
Figura 1. Niña de 4 años con tiroides lingual. Figura 2. Aspecto
macroscópico del tumor.
Gentileza Dra. Katia Moreno. Gentileza Dra. Katia Moreno.
El tiroides, es una glándula impar, de color pardo rojizo y aspecto
carnoso cubierta en su
totalidad por una delgada cápsula fibroconectiva desde donde salen
delgados septos que
penetran el parénquima dividiéndolo en pseudos lóbulos Está ubicada
en la región
anterior del cuello, extendiéndose hacia abajo desde el nivel de la
quinta vértebra cervical
hacia la primera toráxica. Su peso en promedio es 25-30 gramos.
Tiene forma de H, con
dos lóbulos; el derecho y el izquierdo, unidos por el istmo (con un
promedio de 12-15 mm.),
que puede ocasionalmente estar ausente. Cada lóbulo mide entre 50-60
mm de longitud y
tiene un polo superior y otro inferior. La región posterolateral del
tiroides es ligeramente
más firme que el resto de la glándula y está pegada al primer y
segundo anillos traqueales
por el ligamento suspensorio. La firmeza con que está pegada la
glándula es responsable
por los movimientos del tiroides durante la deglución.
9
Del istmo, con relativa frecuencia asciende un
lóbulo piramidal, que puede estar fijo a la
traquea por tejido fibromuscular. En el tiroides, podemos encontrar
una serie de tejidos
que cuando no son muy abundantes y no distorsionan mayormente la
glándula no tienen
traducción clínica, entre ellos tenemos fascículos de músculo
esquelético, cartílago
maduro, tejido paratiroideo, grasa y timo.
La irrigación sanguínea del tiroides está garantizada por las
arterias tiroidea superior, la
tiroidea inferior y una rica red de colaterales que se distribuyen
por toda la glándula,
haciéndola muy vascularizada. La arteria tiroidea superior, es la
primera rama de la arteria
carótida externa. La rama externa del nervio laringeo superior
acompaña a la arteria
tiroidea superior y si ésta es ligada accidentalmente en su porción
mas alta durante la
tiroidectomía, se corre el riesgo de lesionar el nervio, pudiendo
provocar disfonía. La
tiroidea inferior, se origina de la arteria subclavia. Esta arteria
tiene una relación variable
con el nervio recurrente laringeo, pudiendo estar profunda o
superficialmente o entre las
ramas de esta arteria. En ocasiones una arteria llamada Tiroidea
ima, un vaso único que
se origina del arco aórtico o de la arteria innominada, entra a la
glándula por el borde
inferior del istmo.
El tiroides tiene una rica red linfática que drena en los linfonodos
pretraqueales,
paratraqueales, peri capsulares, linfonodos de la cadena yugular
interna, de la cadena del
nervio recurrente laringeo, retroesofágicos, prelaringeos,
retrofaringeos y los mediastínicos
superiores. Este último grupo tiene mayor importancia clínica en el
carcinoma medular del
tiroides.
Histológicamente, el tiroides está formado por
aproximadamente tres millones de
estructuras tubulares, llamadas folículos, que varían en tamaño. En
promedio alcanzan un
diámetro de 200 micras, están tapizados por células con orientación
polar, que según la
estimulación por la TSH pituitaria, varían desde planas hasta
columnares altas. Las células
foliculares tienen un núcleo redondo con cromatina fina. El lumen
folicular, está ocupado
por variable cantidad de coloide pálido y homogéneo que contiene
tiroglobulina, que se tiñe
positivamente con el PAS. En ciertas circunstancias, el coloide se
hace muy denso, escaso
o se fragmenta. En los estados de hiperfunción, se identifica una
"mordida" en la periferia
del coloide (signo de la mordedura de ratón). Ultraestructuralmente,
las células foliculares
tienen microvellosidades en su porción apical. Las de mayor
actividad tienen abundantes
lisosomas, así como un prominente retículo endoplásmico rugoso y el
aparato de Golgi es
típicamente bien desarrollado.
Las células C son usualmente intrafoliculares (en la membrana basal
y en estrecho
contacto con las células foliculares), tienen abundantes gránulos
neurosecretorios que se
tiñen con azúl de Toloudine (metacromáticos), y son inmunoreactivas
para Calcitonina,
Enolasa neurón específica, Sinaptofisina y Cromogranina A y B,
aunque también
10
muestran inmunoreactividad al antígeno
carcinoembrionario (CEA). Tienen moderada
cantidad de citoplasma pálido y núcleo oval. Las células C son
vistas frecuentemente en el
tercio superior y medio de los lóbulos tiroideos. Predominan en los
recién nacidos y en los
ancianos. Los niveles de calcitonina son altos en el suero umbilical
de los neonatos.
Con el envejecimiento ocurren algunos cambios como, leve fibrosis
intersticial y atrofia
folicular e involución adiposa, también el coloide tiende a
fragmentarse y no es raro
encontrar cristales de oxalato de calcio. Las células
interfoliculares, al igual que en la
infancia son más prominentes.
En el tiroides se identifica un tercer grupo de células, conocidas
como "Solid cell nests"
(SCN) remanentes del cuerpo del último branquial, localizadas
principalmente en las
regiones posterolaterales y posteromediales de los lóbulos
laterales. Miden 0.1mm, son
poligonales a ovales, con núcleo oval de cromatina finamente
granular. Hendidura nuclear
puede ser visible en un porcentaje alto de estas células. En
ocasiones, estas células tienen
citoplasma claro. Pequeños lúmenes glandulares con secreción
mucinosa son
frecuentemente vistas. SCN deben ser diferenciadas de hiperplasia de
células C, cúmulos
de linfocitos y microcarcinoma papilar del tiroides.
FUNCIÓN DE LA GLÁNDULA TIROIDES.
La principal función de la glándula tiroides es la producción de las
hormonas Tiroxina (T4)
para lo cual requiere yodo exógeno y Triyodotironina (T3). Un
riguroso mecanismo de
retroalimentación entre el hipotálamo, la hipófisis y la tiroides
regula la producción de
hormonas tiroideas. El hipotálamo sintetiza la hormona estimulante
de tirotropina que a su
vez controla la producción y liberación de TSH por la
adenohipófisis. Las hormonas
tiroideas se encuentran mayoritariamente en el suero unidas a
proteínas transportadoras y
una menor porción en forma libre (T3libre y T4libre) que son las
autenticas hormonas
activas metabolicamente.
Aunque las hormonas tiroideas participan en casi todas las
reacciones metabólicas del
cuerpo humano, a continuación enumeraremos solo algunas de sus más
importantes
funciones:
1- Estimulan la síntesis y degradación de proteínas.
2- Juegan un rol activo en la erupción dental.
3- Participan en la síntesis y degradación de las grasas.
11
4- Juegan un papel muy importante en el
desarrollo, maduración y especialización del
sistema nervioso central y periférico.
5-Acción termorreguladora.
6- Imprescindibles para el crecimiento y desarrollo psicomotor.
7- Participan en la síntesis de Vitamina A.
8- Aumentan el consumo de oxigeno por todos los órganos.
9- Participan en el Metabolismo del calcio (calcitonina)
La mayoría de los síndromes clínicos tiroideos están relacionados a
hiperfunción o
hipofunción de la glándula.
El hipertiroidismo se caracteriza por exceso en la producción
de las hormonas tiroideas y
entre sus causas están: bocio nodular tóxico, adenomas, carcinoma
tiroideo, tiroiditis
subaguda, asociado a drogas, hipertiroidismo ficticio, struma
ovarii, neoplasias hipofisiarias
(exceso de TSH), enfermedades del trofoblasto (mola hidatiforme y
coriocarcinoma). Los
principales síntomas y signos de la hiperfunción tiroidea son.
1- Nerviosismo
2- Palpitaciones.
3- Hiperhidrosis
4- Hipersensibilidad al calor con piel fina y caliente
5- Debilidad muscular.
6- Pérdida de peso.
7- Caída del cabello.
8- Síntomas oculares (exoftalmos).
9- Constipación.
10- Anorexia.
11- Taquicardia y fibrilación atrial.
12- Eritema palmar.
13- Soplo tiroideo.
14- Temblor.
Por su parte, el hipotiroidismo, se debe tanto a causas
propias del tiroides (primarias) y a
causas secundarias.
Las causas primarias son: errores de la biosíntesis (defectos
innatos del metabolismo),
destrucción de la glándula por cirugías, radiación o enfermedad
autoinmune (tiroiditis
12
linfocítica crónica), tumores, fibrosis,
secundario a daño producido por algunas drogas (Ej.
El Litio y la Amiodarona interfieren con la producción y/o secreción
de las hormonas)
El hipotiroidismo secundario se debe a destrucción de la hipófisis
por tumores, infarto o
traumas. Deficiencia aislada de TSH, destrucción del hipotálamo por
neoplasias, traumas y
enfermedades granulomatosas.
Causas de hipotiroidismo transitorio.
1. Tiroiditis silente, incluida la posparto.
2. Tiroiditis subaguda granulomatosa o de De Quervain.
3. Hipotiroidismo inducido por fármacos (interleucina-2, interferón,
amiodarona).
4. Ablación de glándula tiroidea mediante cirugía o yodo radiactivo
en los 6 meses
previos.
El hipotiroidismo cursa con una amplia gama de signos y
síntomas, entre ellos:
1- Aumento de peso.
2- Lenguaje lento. Frecuente ronquera.
3- Trastornos en la memoria.
4- Palidez.
5- Disminución de los reflejos osteotendinosos.
6- Sequedad de la piel.
7- Trastornos menstruales.
8- Intolerancia al frío.
9- Cansancio y fatigabilidad.
10- Hipertensión.
11- Mixedema.
12- Derrame pleural y Ascitis.
13- Anemia (en ocasiones de tipo megaloblástica).
EXAMENES DE LABORATORIO E IMAGENOLOGICOS EN EL ESTUDIO DE LAS
ENFERMEDADES DE LA GLANDULA TIROIDES.
El diagnóstico de las enfermedades tiroideas se basa en la
recolección de información
aportada por la historia clínica (donde deben recogerse tanto los
antecedentes familiares
de enfermedad tiroidea, endocrina u otra cualquiera que nos pueda
guiar hacia el
diagnóstico, así como la cronología de los síntomas y signos
actuales), la exploración física
y la realización de una batería de exámenes complementarios. Ante la
sospecha de
13
enfermedad del tiroides, debemos apoyarnos en
exámenes laboratorio (valores de
hormonas y exploración inmunopatológica que nos indican el estado
funcional) y estudios
imagenológicos. Se debe seguir una metodología en la indicación e
interpretación de los
exámenes de apoyo diagnóstico, cuyo objetivo principal es aclarar la
etiología de la
enfermedad. Todas las pruebas funcionales y radiológicas tienen
limitaciones por lo que
deben ser interpretadas teniendo en consideración los hallazgos
clínicos del paciente.
EVALUACIÓN FUNCIONAL.
I - Determinación de hormona estimulante del tiroides (TSH):
Debe ser la primera
prueba de laboratorio indicada para determinar alteraciones
funcionales del tiroides, ya que
su nivel plasmático constituye el marcador más sensible y específico
de la función tiroidea.
Los niveles de TSH se modifican en relación con las alteraciones de
las hormonas
tiroideas libres, T3-T4.
Utilización clínica de la determinación de TSH.
1. Detección del eutiroidismo.
2. Detección de hipotiroidismo e hipertiroidismo clínicos.
3. Detección de la disfunción tiroidea subclínica (especialmente el
hipertiroidismo
Subclínico).
4. Sirve como método de screening en situaciones de sospecha
de disfunción tiroidea.
5. Es útil en la diferenciación entre el hipotiroidismo primario y
secundario (hipofisiario).
6. Monitorización del tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea
(a partir de las 4-6
Semanas).
7. Monitorización del tratamiento del hipertiroidismo (a partir de
los primeros 2-3 meses).
Alteraciones no tiroideas de la TSH
a)- Supresión de TSH
- Enfermedad del eje hipotálamo-hipofisario.
- Algunas enfermedades no tiroideas.
- Fármacos (glucorticoides, dopamina).
- Fisiológico: primer trimestre del embarazo (*), ancianos.
- Síndrome del enfermo eutiroideo.
- Enfermedades mentales agudas.
(*) Embarazadas: al final del 1º trimestre la HCG suprime la
secreción de TSH.
14
b)- Elevación de TSH
- Fármacos (agonistas dopaminérgicos o anfetaminas).
- Tumor hipofisario y otras alteraciones hipofisarias
(hipotiroidismo secundario).
- Resistencia periférica a la hormona tiroidea.
- Errores de laboratorio.
II- Mediciones de hormonas tiroideas
Para la confirmación de la disfunción tiroidea, es necesario
realizar técnicas de
radioinmunoanálisis y así determinar el valor total y el libre de
las hormonas tiroideas. El
hallazgo de una TSH anormal exige la determinación de la cantidad de
hormona libre
circulante para confirmar la alteración funcional. Únicamente, la
hormona libre es
biológicamente activa, por este motivo tiene más interés conocer los
valores de estas
formas hormonales.
T4 Libre (T4L)
Es la determinación más importante ya que nos acerca al verdadero
estado funcional de la
glándula tiroides. La T4 libre (no unida a proteínas) aumenta en el
hipertiroidismo y
disminuye en el hipotiroidismo. Conjuntamente con la determinación
de TSH permitirá un
diagnóstico y tratamiento eficaz de la mayoría de las patologías
tiroideas.
El 0,02% de la hormona circula de forma libre. Toda la hormona
circulante se produce
íntegramente en el tiroides. Los niveles normales de T4L oscilan
entre 0,7-1,8 ngr/dl (9-23
pmol/L).
Utilidades de la determinación de T4- libre:
a) Confirmación de la disfunción tiroidea.
b) Seguimiento del hipotiroidismo secundario o terciario tratado con
tiroxina.
c) Monitorización inicial (3-6 primeros meses) de la recuperación
funcional del tiroides tras
el tratamiento del hipertiroidismo.
T3 Libre (T3L)
15
La mayoría de esta hormona es derivada de la
desyodación periférica de la T4 y alrededor
del 25 % es producida por la propia tiroides. Esta hormona tiene
mucha menor afinidad
que la T4 por las proteínas transportadoras y por esto la
concentración de T3 libre es
mayor que la T4 libre. Los niveles normales oscilan entre 2,6-5,4
pg/dl (4-8,3 pmol/L).
Los niveles de T3L y total pueden mantenerse normales en situaciones
de hipotiroidismo
precoz (desciende en las fases avanzadas). Además en un 20-30% de
los hipotiroidismos
la concentración de T3 libre permanece normal. Por lo tanto, la
concentración plasmática
de T3 por si sola no debe emplearse para el diagnóstico de
hipotiroidismo.
Las dos principales utilidades clínicas de la determinación de la
T3L son:
1- Diagnóstico de los hipertiroidismos por T3. Esta entidad
supone el 5 % de los
hipertiroidismos y se presenta clínicamente como una tirotoxicosis
con valores de T4T y
T4L normales y TSH suprimida.
2- Diferenciación entre las formas clínicas de las
subclínicas.
III- Hormonas tiroideas totales: T4 Total (T4T), T3 Total (T3T)
Las hormonas tiroideas son transportadas unidas a proteínas
plasmáticas (99,98 % la T4 y
99,7 % la T3).
La determinación de las hormonas totales mide la tasa de hormona que
circula libre más la
fracción unida a proteínas como la prealbúmina, la albúmina y la
globulina transportadora
(TBG) que transporta el 80 % de las hormonas. En general, se
correlacionan bien con la
concentración de hormona libre. No obstante, sus valores dependen,
en gran medida, de la
cantidad de TBG. Alteraciones en la concentración de TBG
ocasionarían variaciones en las
concentraciones de la T4 y T3 totales sin que haya una disfunción
tiroidea real.
Existen determinadas situaciones que elevan la TBG, tales como:
Embarazo, terapia
estrogénica (no-aplicación transcutánea), enfermedad hepática aguda,
uso crónico de
opiáceos, Porfiria aguda intermitente, y factores genéticos. La
TBG está disminuida en la
terapia con andrógenos, esteroides anabolizantes, ácido nicotínico y
con glucocorticoides,
en enfermedades agudas y crónicas severas y factores genéticos. La
Furosemida (dosis >
80 mg), heparina y ciertos antiinflamatorios no esteroideos
(salicilatos, ácido mefenámico)
inhiben la unión de la hormona a la TBG ocasionando una disminución
de la T4 Total y un
aumento de la
T4L.
El rango normal oscila entre 5-12 mcg/dL. Un nivel de T4 > 20 mcg/dL
habitualmente indica
16
un hipertiroidismo verdadero más que un aumento
de la TBG.
Actualmente no tiene utilidad clínica en el estudio de la disfunción
tiroidea debido a que su
uso tiende a sustituirse por la determinación de T4L que aporta una
mayor fiabilidad del
estado tiroideo.
Los niveles normales de T3T oscilan entre: 60-180 ng/dL. Su utilidad
clínica es escasa. Los
niveles pueden disminuir en situaciones como: embarazo, ancianos
sanos (25 %),
malnutrición, medios de contrastes yodados utilizados en radiología.
IV- Test de estimulación con TRH.
Su uso en la actualidad ha disminuido considerablemente, debido a
que está siendo
desplazado por la determinación de TSH de 3ª y 4ª generación. Nos da
una idea del estado
funcional del mecanismo secretor de la TSH. Su utilidad es más
teórica que práctica para
diferenciar los hipotiroidismos secundario (hipofisario) y terciario
(hipotalámico).
V- Determinación de Tiroglobulina sérica (Tg).
No tiene ninguna utilidad en la evaluación del estado funcional del
tiroides, sin embargo es
muy importante para el control del tratamiento y de las recidivas o
metástasis del carcinoma
diferenciado de tiroides (su positividad sugiere la presencia de un
tejido tumoral residual o
una recidiva). Puede servir para la diferenciación de la tiroiditis
subaguda (Tg alta) de la
facticia y el diagnóstico del hipotiroidismo neonatal (Tg baja).
Los valores normales son inferiores a 60 ng/mL). Sólo se diferencia
entre niveles altos y
normales.
VI- Exploración inmunopatológica
Los mecanismos de autoinmunidad tiroidea están implicados en
diversas entidades
clínicas que ocasionan disfunción tiroidea (enfermedad de
Graves-Basedow,
hipotiroidismos primarios, tiroiditis). Aunque en ocasiones no es
preciso conocer la etiología
para instaurar un tratamiento normalizador de la función tiroidea,
el pronóstico y
determinadas actuaciones terapéuticas van a modificarse en función
de la presencia de
17
esta base autoinmunitaria de las
enfermedades.
Por este motivo, aunque no valoren la función tiroidea, sí se
utilizan para el estudio
etiológico en las enfermedades del tiroides. Este examen se realiza
una vez diagnosticada
la
alteración
funcional
tiroidea.
Las determinaciones intentan identificar una serie de anticuerpos
dirigidos frente a
antígenos tiroideos, en muchas ocasiones específicas de determinadas
enfermedades.
Los anticuerpos antitiroideos más utilizados en la clínica son los
antimicrosomales tiroideos
y los anticuerpos antirreceptor de TSH.
Anticuerpos antimicrosomales tiroideos: antiperoxidasa (anti-TPO)
La positividad de estos anticuerpos es exigida para el diagnóstico
de enfermedad
autoinmune del tiroides. Su positividad con títulos superiores a
1/400 sugiere esta etiología.
También son buenos marcadores de evolución hacia el hipotiroidismo.
Su presencia puede
influir en la decisión de tratar a los pacientes con hipotiroidismo
subclínico.
Los anticuerpos antitiroglobulina son positivos en > 90 % de los
casos de tiroiditis crónica
de Hashimoto y en el 85% de casos de la enfermedad de Graves. En
ambas entidades, los
niveles son elevados (títulos > 1/1000), considerándose que un
título muy elevado es
patognomónico de tiroiditis de Hashimoto. A títulos menores y con
frecuencia de forma
transitoria, pueden elevarse en: carcinoma papilar-folicular de
tiroides, bocio no tóxico,
tiroiditis subaguda y linfocitaria (70%), linfoma tiroideo primario.
Los títulos de anti-TPO están elevados tempranamente en el curso de
la tiroiditis de
Hashimoto y con el curso del tiempo y bajo el tratamiento hormonal
estos pueden
descender.
Alrededor del 10% de la población normal tiene anticuerpos
tiroideos.
Los anticuerpos antimicrosomales son positivos en las
tiroiditis de Hashimoto y en
menores títulos en la enfermedad de Graves, tiroiditis de De
Quervain y en el 8% de
varones y
10% de
mujeres
sin
enfermedad tiroidea.
Los anti-TPO se emplean en la clínica para el diagnóstico etiológico
de los hipotiroidismos
clínicos y como marcador pronóstico en las formas subclínicas.
La prevalencia de anti-TPO (+) es aproximadamente 30% en mujeres
ancianas.
18
Inmunoglobulina estimulante del tiroides TBII.
Tienen una acción estimulante de la formación de hormonas tiroideas.
Poseen una elevada
sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la enfermedad de
Graves-Basedow y
para la oftalmopatía de Graves. Son útiles para el seguimiento de la
enfermedad y permiten
valorar los casos que responderán al tratamiento farmacológico o
quirúrgico.
Pueden atravesar la barrera placentaria y producir hipotiroidismo
fetal. Por este motivo,
deben determinarse en el tercer trimestre del embarazo a las mujeres
con enfermedad de
Graves-Basedow actual o pasada.
Anticuerpos contra el receptor de TSH.
Los anticuerpos contra el receptor TSH en las células foliculares
pueden estar presentes en
pacientes con hipotiroidismo. Estos anticuerpos bloquean la
interacción de TSH nativa con
su receptor. Individuos hipotiroideos con Anticuerpos bloqueadores
de TSH generalmente
tienen la glándula tiroidea pequeña.
VII- Exploración radiológica:
Dado el avance en muchas de las técnicas imagenológicas y también a
su mayor acceso
por parte de la población, este tipo de exploración es de vital
apoyo en el diagnóstico y
manejo de lesiones tiroideas, especialmente los nódulos.
Gammagrafía tiroidea
Esta técnica utiliza fundamentalmente dos radioisótopos, que se
administran generalmente
por vía oral o más frecuentemente por vía endovenosa. Los
radioisótopos más
comúnmente usados son el Yodo 123 y el Tecnecio 99m. Esta técnica
nos permite
conocer el estado funcional así como alteraciones estructurales de
la glándula tiroides (
como el tamaño, forma y la presencia de tejido ectópico y residual
post tiroidectomía). Ël o
las áreas anormales de la glándula que contienen menos radiactividad
que el tejido
circundante se llaman nódulos fríos, y los nódulos que atraen
más radiación se llaman
nódulos calientes. Actualmente, su mayor valor está en la
información que nos brinda
acerca de la captación del radioisótopo y la forma en que lo hace,
uniforme o irregular.
Tanto los nódulos benignos como los malignos pueden aparecer fríos,
por lo general esta
prueba no es muy útil para ayudar en el diagnóstico de cáncer de
tiroides.
Su utilidad clínica está limitada al seguimiento del cáncer
diferenciado de tiroides
(metástasis). Las gammagrafías con yodo radiactivo se usan
frecuentemente en el cuidado
19
y manejo del cáncer tiroideo (papilar y
folicular y célula Hurtle) diferenciado. Debido a que
las células del cáncer medular de tiroides no captan el yodo, no se
usan en este cáncer.
Ecografía tiroidea.
Su gran expansión, relativamente bajo costo, escasísimas
complicaciones y gran valor
diagnóstico cuando es realizada e interpretada por profesionales
calificados y con
experiencia en imágenes ecográficas del tiroides, hace que sea
considerada la
exploración más importante para el endocrinólogo y cirujano cuando
se enfrenta a un
paciente con un nódulo tiroideo. La ecografía o ultrasonido, usa
ondas sonoras para crear
imágenes del cuerpo humano. Un transductor, sujetado cerca de
la glándula tiroides, emite
ondas sonoras de alta frecuencia y detecta los ecos que rebotan del
tejido tiroideo. El tejido
tiroideo normal y la mayoría de los nódulos tiroideos producen
patrones de eco diferentes.
Una computadora procesa estos patrones de eco y así se crea una
imagen de la glándula
tiroides
La ecografía del tiroides nos ofrece información muy útil y de gran
importancia para la
toma de conducta clínico-quirúrgica, tal como:
1- Tamaño global (tres dimensiones), localización anatómica y peso
aproximado de la
glándula.
2- Número de nódulos, localización y medidas lo más exactas
posibles. Vale recordar que
un equipo ecográfico con transductor de alta resolución permite
diagnosticar nódulos tan
pequeños como 0,1 cm.
3- Características de los nódulos: son sólidos, quísticos o
sólido-quísticos, vascularización,
calcificaciones centrales o periféricas (cápsula calcificada).
Cuando un nódulo está
calcificado en la periferia, la punción espirativa con aguja fina
disminuye su rendimiento ya
que es muy difícil obtener una muestra óptima y representativa del
nódulo.
4- Nos da información de los linfonodos regionales, buscando
alteraciones sospechosas de
metástasis.
5- Es necesario tener presente que no existe un patrón ecográfico
característico de
malignidad, aunque los nódulos hipoecogénicos se consideran
potencialmente malignos.
6-Nos brinda información acerca del estado de las estructuras
vecinas al tiroides, por
ejemplo, si hay compresión (por tumor o tiroiditis de Riedel) de vía
aérea, o vasos
sanguíneos de importante calibre, describir nódulos parásitos, etc.
20
Fig. 3. Ecografía tiroidea. Nódulo predominantemente quístico con
área trabecular sólida (multiloculado).
Fig.4. Ecografía tiroidea. Nódulo sólido con áreas quísticas o de
necrosis en la región central.
21
Fig. 5. Ecografía tiroidea con Doppler. Obsérvese la intensa
vascularización del nódulo.
Algunos criterios ecográficos deben poner al médico en alerta de
malignidad. Estos
son:
- Hipoecogenicidad
- Microcalcificaciones.
- Bordes irregulares.
- Halo periférico grueso o irregular.
- Ausencia de halo.
- Adenopatías
- Alto flujo intranodular al Doppler.
Punción- Biopsia Aspirativa con aguja fina (PAAF).
Desde que se realizó la primera biopsia percutánea en Alemania en el
año 1883, la técnica
ha logrado creciente y permanente aceptación entre los médicos que
la realizan, los
pacientes y aquellos médicos que las indican. En EUA fueron los Drs.
Martín y Ellis en el
Hospital Memorial de Nueva York los pioneros en la técnica de
aspiración con aguja de
lesiones sospechosas clínicamente de malignidad en la región de la
cabeza y cuello,
22
especialmente del tiroides. Los primeros
resultados de su técnica fueron publicados en
1930. Para esa época los Drs. Martín y Ellis escribieron lo
siguiente (textualmente)
"La principal desventaja de las biopsias por aspiración es que el
espécimen es muy
pequeño y en dichos especimenes las características celulares se
pierden. Aunque las
características definitivas de la organización se pierden durante el
extendido, se puede
diferenciar si un tejido es maligno o benigno, sin embargo, la
aspiración de un tejido no
maligno no puede ser considerada absolutamente benigno, por lo tanto
los patólogos
utilizan inteligentemente lo que se ha llamado la "imaginación
patológica".
Como deja claro esta cita, los resultados fueron poco promisorios
debido a que las
muestras eran escasas y tenían fallas de calidad, fijación,
interpretación patológica, entre
otras.
La constante mejoría de las técnicas de imágenes como el ultrasonido
para guiar el
procedimiento, acompañado por avances en técnicas anatomopatológicas
ha logrado un
mejoramiento continuo de la efectividad y seguridad. Además en
cuanto a costo-beneficio,
el procedimiento de biopsia espirativa con aguja ha asumido un papel
importante debido su
bajo costo, seguridad y a su efectividad diagnóstica cuando es
interpretada por
especialistas bien entrenados. Según algunos reportes
internacionales, tienen una
sensibilidad y especificidad que va desde 57%-99% y entre el 90% y
97% respectivamente.
La punción-biopsia por aspiración con aguja fina (PAAF) se ha
convertido en la prueba más
útil para la evaluación de los nódulos tiroideos, permitiéndonos
obtener una muestra de
una lesión sospechosa para estudio cito- histológico. En la
actualidad, la técnica de la
punción espirativa nos permite la obtención de material para estudio
citológico, además y
con un bajísimo riesgo de complicaciones material sólido suficiente
(un coágulo) dándonos
la posibilidad de hacer un bloque en parafina para su posterior
estudio histopatológico. En
nuestra experiencia como patólogo con 4383 punciones tiroideas
realizadas junto a un
equipo formado por endocrinólogos, radiólogos y cirujanos, solo
hemos tenido una
paciente con un hematoma de mediana cuantía que no requirió
tratamiento quirúrgico.
La PAAF se realiza bajo palpación o control ecográfico. La palpación
de un nódulo tiroideo
se realiza de frente al paciente y la punción se lleva acabo con el
cuello del paciente en
hiperextensión, al tiempo que se inmoviliza el nódulo con una mano.
La obtención de un coágulo en la PAAF (simple zig-zag con la aguja
calibre 21), evita la
realización de biopsia por Trucut, que es muy dolorosa, necesita de
anestesia y tiene
mayor riesgo de complicaciones. No comparto el criterio de usar
anestésicos locales para
practicar la punción, primero por que es bien tolerada y muy poco
dolorosa y en segundo
lugar ya que una vez que se aspira, el anestésico previamente
instilado se puede mezclar
23
con la muestra obtenida y provocar artefactos
muy difíciles de interpretar y llevar a errores
diagnósticos.
La indicación primaria para la biopsia es el diagnóstico no
quirúrgico de cáncer,
principalmente, el carcinoma papilar.
Con la PAAF se logra evacuar quistes y es también la vía utilizada
en ocasiones para
inyectar alcohol y esclerosar el epitelio de revestimiento del
quiste y así evitar recidivas.
Las lesiones quísticas constituyen una forma especial
anatomoclínica. Un quiste tiroideo no
es un diagnóstico, es un término descriptivo que conlleva una
variedad de entidades;
incluso algunas malignas.
Bajo visión ecográfica podemos puncionar linfonodos no palpables y
sospechosos de
metástasis, lo que ayudaría al médico tratante en la estadificación
del tumor. En otro
sentido, brinda información preoperatoria lo más exacta posible al
cirujano de las
características del nódulo y el estado de las estructuras blandas y
vasculares del cuello..
A la hora de la interpretación del extendido citológico y material
biópsico, el patólogo se
enfrenta a una serie de interrogantes que debe solucionar para
llegar a un diagnóstico lo
más acertado posible. (Tabla-1 y 2)
PROBLEMAS BASICOS EN LA CITOLOGIA DEL TIROIDES:
SON CELULAS PROPIAS O NO DEL TIROIDES.
SON CELULAS NORMALES O PATOLOGICAS.
ESTAMOS EN PRESENCIA DE NEOPLASIAS FOLICULARES- HURTLE.
CARCINOMA PAPILAR QUISTICO.
ATIPIAS REGENERATIVAS.
PODER REALIZAR INMUNOTINCIONES.
ESTAMOS ANTE UN LINFOMA VS TIROIDITIS HASHIMOTO VS CARCINOMA
MEDULAR.
CARCINOMA ANAPLASICO VS METASTASIS.
VARIANTES POCO FRECUENTES DE CARCINOMA (FASCITIS LIKE, WARTHIN
LIKE).
Tabla- 1
24
Es de gran importancia tener en cuenta el
antecedente de si el paciente ha sido
previamente puncionado, la fecha lo más exacta posible. Estos datos,
nos permiten en
muchas ocasiones interpretar adecuadamente cambios reparativos y
cicatrízales en
nódulos previamente puncionados que, con frecuencia son
diagnosticados como
sospechosos o erróneamente malignos. No es aconsejable repuncionar
un nódulo tiroideo
hasta 6 meses después de una PAAF, de esta manera evitaremos
artefactos y mayor
complejidad en la interpretación del aspirado.
Es frecuente encontrar informes citológicos en EUA y en varios
países latinoamericanos
informados como "atípicos". Personalmente no utilizo este tipo de
categoría al concluir un
informe citológico del tiroides. Muchas patologías, como
infecciones, tratamiento con
radioyodo, adenomas atípicos y hasta la repunción pueden provocar
atipias, además de
fallos en la toma, fijación y procesamiento de la muestra. A mi
juicio, el uso de esta
categoría provocaría indiscriminada repunción y en el peor de los
casos un aumento de las
tiroidectomías.
En el material obtenido por la punción, es posible realizar
tinciones de inmunohistoquímica,
útiles para la confirmación diagnóstica y hacer diagnóstico
diferencial en lesiones
complejas, por ejemplo tinción de calcitonina para diagnóstico de
carcinoma medular del
tiroides, etc.
1
2
1
Figura-6 y 7 Coágulos obtenidos por PAAF procesado como biopsia. En
la figura 7 se observa una neoplasia sólida de células
de Hurtle. (Lab. Dr. Severino Rey)
25
Las indicaciones para NO realizar la
punción espirativa por palpación directa son:
1- El paciente con un examen físico cuestionable o indeterminado, en
el cual se
sospecha un nódulo pero no puede ser palpado con claridad. En ellos
la ecografía
se usa para confirmar la presencia del nódulo y a la vez como guía
para la biopsia.
2- El paciente con un alto riesgo de desarrollar cáncer de tiroides
cuya glándula es
normal al examen físico pero en quien la ecografía demuestra un
nódulo. Se
incluyen pacientes con antecedentes familiares, exposición a
radiación en la cabeza
y cuello, antecedentes de síndrome MEN II y pacientes con
hemitiroidectomía
subtotal por neoplasia.
3- Los pacientes a quienes se les practicó una PAAF por palpación
directa (nódulos
palpables) y no fue diagnosticada, que constituyen un 10% de todas
las punciones
bajo este método.
VENTAJAS DE LA PAAF.
OBTENER INFORMACION EN POCOS MINUTOS ACERCA DE QUE ENFERMEDAD SE
TRATA.
SEGUIR LA EVOLUCION DE ALGUNAS ENFERMEDADES TIROIDEAS.
EVACUAR QUISTES E INYECTAR ALCOHOL PARA ESCLEROSAR EL EPITELIO
FOLICULAR Y DISMINUIR RECIDIVAS.
INDICAR CUAN AMPLIA DEBE SER UNA INTERVENCION QUIRURGICA Y EVITAR
OTRAS
INNECESARIAS.
PODER REALIZAR CULTIVOS DE CONTENIDOS EN CASO DE ENFERMEDADES
INFECCIOSAS
OBTENER COAGULO PARA EXAMEN HISTOLOGICO.
REALIZAR INMUNOTINCIONES EN BIOPSIAS OBTENIDAS POR PAAF DETERMINAR
NATURALEZA DE LESIONES FOLICULARES Y PAPILARES (HMBE-1)
Tabla-2
26
Es un desafío reducir al máximo posible los
errores durante todo el proceso que conlleva la
Punción aspirativa, que con frecuencia pueden provocar falsos
positivos y falsos negativos.
Casi siempre los errores son multifactoriales y multidisciplinarios,
y van desde la incorrecta
identificación de la lesión por el radiólogo o mala técnica
radiológica hasta la incorrecta
interpretación de los resultados por el clínico, pasando por
defectos en la preparación de
los extendidos citológicos hasta incorrecto diagnóstico por el
citopatológo.
La causa más frecuente de error citopatológico es tratar de elaborar
un diagnóstico en un
frotis insuficiente. También, la falta de criterios estandarizados
para el diagnóstico, el pobre
entrenamiento del médico en citología endocrina y algunas veces la
presión a que se ve
sometido el citopatólogo tanto por el clínico, el paciente y las
aseguradoras.
Citopatólogos sobrediagnostican especimenes insuficientes como no
neoplásicos por
varias razones. Primero, existe una carencia de acuerdo entre
expertos sobre los
requerimientos mínimos necesarios para interpretación de un frotis
citológico. Segundo, la
falta de información estandarizada en la literatura especializada.
Algunos autores
recomiendan más o menos coloide, mayor o menor cantidad de láminas
celulares,
variaciones poco claras en el tamaño nuclear, etc. que otros que son
más rígidos. Se debe
establecer un "mínimo" de criterios y si uno acepta menos, entonces
el riesgo de falsos
negativos incrementa considerablemente.
DEFINICIONES.
Nódulo tiroideo: Es definido como el aumento de tamaño focal
en la glándula tiroides, se
diagnostica mediante observación, palpación y/o ecografía. Puede ser
uninodular o
multinodular.
Bocio: Se refiere a todo aumento de tamaño de la glándula de
cualquier causa.
27
NODULO TIROIDEO.
Epidemiología: La prevalencia de los nódulos tiroideos en la
población general depende
del método de diagnóstico utilizado. Nódulos detectados por el
examen físico oscilan entre
un 4 a 7% de la población (otras series informan hasta un 20%) con
un franco predominio
en el sexo femenino, en imágenes radiológicas del tiroides, la
prevalencia es entre el 19 al
67% y en estudios realizados en autopsias de pacientes sin
antecedentes de enfermedad
tiroidea la prevalencia es de alrededor de un 49 %.
Presentación clínica: Al examen físico, el tiroides puede
mostrar un nódulo solitario o ser
francamente multinodular. La gran mayoría de los nódulos tiroideos
son asintomáticos y se
cree que sólo el 2% de ellos provoca hipertiroidismo. Aquellos que
causan síntomas,
generalmente son de mayor tamaño y producen disfagia y disfonía por
compresión al
esófago y al nervio laringeo recurrente respectivamente. Los nódulos
muy grandes pueden
alterar la estética del paciente. Aunque la inmensa mayoría de los
nódulos son indoloros, lo
que hace que muchos pacientes tarden en busca de ayuda médica.
Algunos nódulos
tiroideos pueden debutar con dolor agudo cervical secundario a
sangrado intranodular o
degeneración quística importante. Es posible encontrar sensibilidad
en un nódulo y en el
cuello adyacente, secundario a sobre infección o infartos
postpunción.
Constituye la principal estrategia en el manejo de un nódulo
tiroideo el diferenciar
benignidad de malignidad y para eso es de gran importancia tener en
cuenta tanto
elementos clínico-epidemiológicos así como los resultados de la
exploración ecográfica y
de la punción espirativa. Algunos elementos sugerentes de malignidad
son:
A) Sexo masculino: un nódulo tiroideo tiene mayor
probabilidad de ser maligno en un
hombre que en una mujer.
B) Edades extremas: menores de 20 años y mayores de 65 años.
C) Velocidad de Crecimiento y consistencia: la historia
natural de los nódulos benignos
es crecimiento lento, pero el rápido crecimiento de un nódulo del
tiroides hace necesario
descartar, primero hemorragia o degeneración quística y en segundo
lugar malignidad,
sobretodo linfomas o carcinoma anaplásico.
La consistencia del nódulo debe ser evaluada. Un nódulo firme, duro,
adherido a tejidos
adyacentes es altamente sospechoso de malignidad.
D) Historia de radiación en región de cabeza y cuello: Los
pacientes que años atrás
recibieron radiaciones por hiperplasia adenoídea, amigdalitis, y
otras lesiones han tenido
mayor incidencia de cáncer de tiroides años mas tarde. Mas reciente,
los sobrevivientes del
28
accidente de Chernobyl tienen mayor incidencia
de cáncer de tiroides que los que no
estuvieron expuestos a las radiaciones.
E) Historia Familiar: los pacientes que tienen historia
familiar de Síndrome de Neoplasia
Endocrina Múltiple II (MEN II) tienen mayor frecuencia de un cáncer
poco común en la
glándula, el carcinoma medular.
F) Síntomas de invasión local: Parálisis de cuerda vocal,
adenopatías cervicales,
compresión de vía aérea, etc.
Incidentaloma tiroideo: Se define como aquel nódulo que es
diagnosticado durante un
estudio de imágenes no tiroidea (Ej. Doppler carotídeo, estudios
radiológicos del esófago,
Rx tórax.) La incidencia de cáncer en estos nódulos es similar a los
nódulos palpables. No
es recomendado hacer screening a la población general en busca de
nódulos tiroideos.
Sólo se justifica en grupos de pacientes de alto riesgo
(radiaciones, antecedentes
familiares).
29
CANCER DE TIROIDES.
Epidemiología y factores de riesgos.
Aunque el cáncer de tiroides no representa más allá del 1% de las
enfermedades malignas
en países desarrollados con un estimado de 122.000 casos nuevos en
todo el mundo. El
cáncer de tiroides constituye el 90% de los cánceres del sistema
endocrino y causa
únicamente un 0,2 % de las muertes por cáncer. La vasta mayoría de
los tumores del
tiroides son derivados del epitelio folicular. Las lesiones malignas
derivadas de las células
C y los linfomas son muy poco frecuentes.
Sexo.- Es notable su predilección por el sexo femenino (3:1).
En esta predilección se han
involucrado tanto, la edad de la menarquia y su relación con el
carcinoma papilar del
tiroides y también una susceptibilidad genética específica del
receptor de hormonas
sexuales en la patogénesis de los carcinomas tiroideos. En el
hombre, la probabilidad de
que un nódulo tiroideo solitario sea maligno se triplica.
Edad.- El cáncer de tiroides es raro en la infancia, aunque
un nódulo solitario puede ser
maligno hasta en un 50% de los casos. La incidencia de cáncer de
tiroides aumenta de un
3% antes de los 20 años a un 8% hacia los 80. Los carcinomas de
células de Hurtle afecta
a personas de más de 50 años, mientras el carcinoma anaplásico se
presenta con mayor
frecuencia en ancianos. La edad promedio (para muchas series) al
momento del
diagnóstico del carcinoma diferenciado variante papilar es entre la
mitad de los 40 y el
principio de los 50.
La incidencia según edad por cada 100.000 habitantes en diferentes
partes del mundo
varía desde 0.8 a 5.0 para hombres y entre 1.9 a 19.4 para mujeres.
Países con alta
incidencia en cáncer de tiroides son Suecia, Francia, Japón y
Estados Unidos (Los
Ángeles). Es una curiosidad que en Hawai la incidencia de cáncer de
tiroides en todos los
grupos étnicos es mucho más alta que en los mismos grupos étnicos
viviendo en sus
respectivos países de origen. Entre los países con baja incidencia
se encuentran
Dinamarca, Eslovaquia y países bajos.
Pese a que la incidencia ha aumentado en muchos países, la
mortalidad por cáncer de
tiroides ha disminuido gracias a la disponibilidad de mejores y más
sensibles métodos de
diagnóstico y al pesquisaje de lesiones cada vez más pequeñas.
30
Raza.- No existe un predominio
determinado de razas para el cáncer de tiroides.
Factores genéticos.- Se ha conocido la existencia de
carcinomas tiroideos diferenciados,
es decir, papilar y folicular en pares padre-hijo y grupos
familiares, asociado a menudo con
halotipo HLA B-7, DR-1. La descendencia de individuos afectados, la
tasa de este tumor
es 4 veces más alta que la población general.
Dos síndromes familiares también se asocian a cáncer medular del
tiroides, conocidos
como Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN), que tienen
mutación en el
encogen RET. En sus variantes Ia que contempla carcinoma medular,
feocromocitoma y
adenoma o hiperplasia de la(s) glándulas paratiroideas (se conoce
también con el nombre
de síndrome de Sipple) y la variante MEN IIa que consta de carcinoma
medular del tiroides,
feocromocitoma y neuromas mucosos múltiples, hábito Marfanoide y
manchas café con
leche en la piel.
Dieta.- Las áreas geográficas donde se consume sal sin yodo,
son zonas de bocio
endémico y por lo tanto la incidencia de tumores benignos y malignos
de la glándula
tiroidea tiene una incidencia muy alta. En Sur América todavía
existen varios países donde
la yodación de la sal aún no se ha podido expandir todo lo
necesariamente deseado.
Exposición a radiaciones ionizantes.- Un ejemplo clásico del
efecto de las radiaciones
ionizantes lo constituye la población japonesa sometida a
radiaciones de la bomba atómica
donde casi un 20% de ellos sufrieron de cáncer de tiroides. Un caso
más actual y de similar
alcance es el accidente nuclear de Chernobyl en 1986. Los pacientes
que han recibido
radioterapia por hiperplasia tímica, acné, Tinea e hipertrofia
amigdalina en la infancia
también han tenido un aumento considerable en la incidencia de
adenoma y cáncer del
tiroides de hasta un 30%.
El cáncer de tiroides se ha detectado con mayor porcentaje en
glándulas con tiroiditis
crónica.
31
CLASIFICACION HISTOLOGICA DE LA OMS PARA LOS
TUMORES DE LA
GLANDULA TIROIDES.
Carcinomas primarios del tiroides.
1. Carcinoma papilar.
2. Carcinoma folicular.
3. Carcinoma pobremente diferenciado.
4. Carcinoma indiferenciado (anaplásico).
5. Carcinoma escamoso del tiroides.
6. Carcinoma mucoepidermoide del tiroides.
7. Carcinoma mucoepidermoide esclerosante con eosinofilia.
8. Carcinoma mucinoso.
9. Carcinoma medular.
10. Carcinoma mixto, medular y folicular
11. Tumor de células fusadas con diferenciación Timo-like.
12. Carcinoma mostrando diferenciación Timo-like.
OTROS TUMORES.
1. Teratomas.
2. Linfoma primario y Plasmocitoma.
3. Angiosarcoma.
4. Tumores de músculo liso.
5. Tumores de vaina de nervios periféricos.
6. Paraganglioma.
7. Tumor fibroso solitario.
8. Tumor de células dendríticas folicular.
9. Histiocitosis de Langerhans.
10. Tumores secundarios.
32
CARCINOMA PAPILAR DEL TIROIDES.
Concepto: El carcinoma papilar del tiroides es una neoplasia
maligna, desarrollada en
el epitelio folicular. Su diagnóstico es basado exclusivamente en
las características
nucleares. Esta neoplasia se puede desarrollar tanto en la glándula
anatómica normo
localizada como en el tejido ectópico (Ej. En el tejido tiroideo que
forma el Struma ovarii,
o en quistes tiroglosos).
El carcinoma papilar es el tipo histológico más frecuente de la edad
pediátrica. En la
edad adulta representa también la variante más frecuente, con
marcada predominancia
por el sexo femenino (mujer-hombre 4:1) entre los 20 y los 50 años
de edad. Después
de la sexta década de la vida, la predilección por el sexo femenino
decrece
moderadamente. De todas las variantes de carcinoma tiroideo, es la
que mayor
relación etiopatogénica tiene con el antecedente de radiación en la
región de la cabeza
y cuello.
Algunos estudios han documentado que ciertas patologías benignas
como la
enfermedad de Graves y la tiroiditis tienen más alta predisposición
para el desarrollo de
carcinoma papilar. En nuestra experiencia existe coexistencia de
tiroiditis y carcinoma
papilar en un número no despreciable de casos. El 13% de los
carcinomas papilares
diagnosticados en nuestro laboratorio se acompañaban de tiroiditis
linfocítica crónica en
el tejido glandular adyacente
El carcinoma papilar se ha reportado en forma familiar, en
asociación con el síndrome
de Cowden, poliposis adenomatosa familiar y síndrome de Carney y
como parte del
síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN I).
Incidencia. El carcinoma papilar en todo el mundo ha
aumentado su incidencia. En
Estados Unidos en el año 1980 se diagnosticaron 10.000 carcinomas
papilares del
tiroides y en el 2004 fueron 22.000 casos. Esta tendencia se
mantiene de manera
similar en varios países de Europa y América latina. Según reportes
de la OMS, la
prevalencia en autopsias y en especimenes quirúrgicos por otras
causas (Ej.
Vaciamiento cervical por cáncer de la región de cabeza y cuello),
alcanaza entre un 5-
35%. Esta cifra podría ser aún mayor pero se debe reconocer la
tendencia decreciente
de la práctica de la autopsia en muchos países.
El carcinoma papilar tiene una incidencia cercana al 25% en
tiroidectomías por
patologías benignas como Hiperplasia multinodular coloidea,
enfermedad de graves,
tiroiditis, etc.
33
La mortalidad por carcinoma papilar se mantiene
con ritmo decreciente, gracias a
tratamientos más efectivos y a diagnóstico más temprano.
Hallazgos clínicos:
En sentido general, el carcinoma papilar del tiroides, se presenta
como:
1- Enfermedad del cuello: con aumento de volumen nodular
2- Con enfermedad del cuello más adenopatía cervical.
3- Solo como adenopatía cervical metastásica (alrededor del 20% de
los casos)
4- Asintomático.
El carcinoma papilar del tiroides se presenta asintomático en la
gran mayoría de los
casos. Otra forma frecuente es como un nódulo de consistencia firme,
muchas veces
solitario o como un nódulo "diferente" dentro del contexto de
hiperplasia multinodular
coloidea. Generalmente es un nódulo frío en el estudio cintigráfico.
El carcinoma papilar se puede desarrollar de un adenoma folicular
sin que esto
signifique que los adenomas sean lesiones premalignas.
En el laboratorio, es característico no encontrar alteraciones de la
función glandular, por
esto, las determinaciones rutinarias en suero de TSH, T3, T4 no son
útiles en el
diagnóstico de carcinoma papilar.
PATOLOGIA.
Aspecto macroscópico: El aspecto macroscópico de un carcinoma
papilar es
extremadamente variable. Estos pueden ser desde francamente
quísticos, dejando ver
algunos cristales, hasta nódulos sólidos de color
blanquecino-grisáceo, bien delimitados
y encapsulados o lesiones poco delimitadas, de bordes irregulares y
estrellados. No es
frecuente encontrar áreas de hemorragia y necrosis. Aunque en
algunos casos estas
pueden ser extensas.
Por lo general, el carcinoma papilar se presenta como un nódulo
único (65%
macroscópicamente), aunque por su habilidad para invadir los
linfáticos no es raro
encontrar varios focos aislados de tamaño variable. La consistencia
varía desde muy
firmes y pétreos hasta blandos. Los nódulos blandos y pardos
recuerdan
macroscópicamente a los adenomas y por lo general son variante
folicular del
carcinoma papilar. La superficie de corte es generalmente áspera,
rugosa y en
34
ocasiones es posible advertir estructuras
papiliformes, macro calcificaciones y cambios
quísticos.
Fig.8 Aspecto macroscópico de un Carcinoma papilar, adviértase las
papilas. Gentileza Dra. Slater.
Universidad de los Andes, Santiago de Chile.
Nuestro laboratorio de Patología en un período de trabajo de 6 años,
ha diagnosticado en
piezas quirúrgicas de tiroidectomías 378 neoplasias malignas
primarias del tiroides, del
total 291 correspondieron a carcinoma papilar en todas sus
variantes. En nuestro estudio,
el tamaño promedio del tumor fue de 2,2 cm, variando desde 1.1cm
hasta 5,9 cm. Aquí no
está incluido el microcarcinoma papilar.
35
Fig. 9. Aspecto macroscópico de una glándula tiroidea. Nótese
el aumento considerable de tamaño de un lóbulo,
vasculatura prominente y aspecto carnoso. En el lóbulo más pequeño
también se esboza un nódulo. (Lab. Dr.
Severino Rey).
Examen cito-histopatológico:
En el carcinoma papilar, como su nombre sugiere, lo más
característico debe ser la
presencia de papilas, pero no es realmente así. La presencia de
papilas en una lesión
tiroidea siempre provoca conflicto diagnóstico. Las papilas se ven
tanto en lesiones
benignas (como adenoma con hiperplasia papilar, nódulos
hiperplásticos con áreas
papilares) como en malignas. Aunque la variante clásica de esta
neoplasia (papilar) es la
de mayor prevalencia, existen variantes histológicas donde las
papilas sencillamente no
existen.
Considero necesario antes de describir las características
cito-histológicas del carcinoma
definir la papila.
36
¿Qué es una papila?
Es una estructura compleja que cuenta con un eje fibrovascular
central, tapizada por
células epiteliales dispuestas en capas. Es imprescindible
diferenciar las verdaderas
papilas de las pseudopapilas (hiperplásticas) donde falta un eje
conectivo vascular
verdadero.
El diagnóstico citológico de material obtenido por punción con aguja
fina es en ocasiones
muy difícil. Se debe enviar al laboratorio todo el material obtenido
desde el contenido de
quistes hasta coágulo hemático. Existen ciertos criterios de
importancia que deben ser
seguidos estrictamente para poder arribar al diagnóstico.
1- La muestra debe ser suficiente para el diagnóstico, es decir
deben examinarse al
menos 6 sábanas o láminas de células epiteliales. Los frotis muy
hemorrágicos
pueden dificultar su lectura y causar algunos artefactos como
cambios
degenerativos celulares, que dificultan su interpretación.
2- Los frotis deben estar bien fijados, ser delgados y bien teñidos.
3- Es imprescindible para el diagnóstico de carcinoma papilar
recopilar alteraciones
arquitecturales, nucleares, entre otras. El diagnóstico es
estrictamente basado en
las características nucleares.
4- Los frotis de carcinoma papilar son usualmente muy celulares, con
coloide escaso
muy denso, muy rara vez se observa material necrótico en el fondo
citológico. Las
células foliculares se disponen en láminas, papilas, estructuras
esferulares, y
conglomerados muy sólidos.
Las papilas varían en espesor dependiendo de la presencia de
fibrosis, edema y la
presencia de macrófagos con hemosiderina y/o de linfocitos dentro
del estroma
fibrovascular. Por lo general son complejas en arquitectura. No es
raro encontrar
metaplasia escamosa del epitelio folicular neoplásico que tapiza las
papilas.
37
Fig.10-11 Material de citología. Obsérvese el aumento de la
celularidad, estructuras papilares. En la 6 una lámina
celular donde se reconocen hendiduras nucleares y sobreposición.
Fig. 12. Lámina citológica de Carcinoma Papilar. Observe la vacuola
intranuclear y sobreposición nuclear. (Lab. Dr.
Severino Rey)
38
Fig.13- Cuerpos de Psamomas. (Lab. Dr. Severino Rey)
Características nucleares: Los núcleos están aumentados de
tamaño, son mas ovales
que en las células foliculares normales, tienden a agruparse y
sobreponerse. Tienen una
apariencia clara, vacía, como vidrio esmerilado "ground-glass". Un
gran porcentaje de los
núcleos presentan la típica hendidura en el eje mayor del núcleo
(que representa pliegues
de la membrana) y la presencia de vacuola intranuclear. Algunas
células tienen pequeño
nucleolo adyacente a la membrana nuclear. Es característica la
pérdida de la polaridad
nuclear.
La claridad de los núcleos es rara verla en frotis citológicos. Esta
característica nuclear se
ve focalmente en tiroiditis linfocítica crónica, enfermedad de
Graves y adenoma folicular.
Un hallazgo de gran valor en el diagnóstico del carcinoma papilar es
la presencia de
cuerpos de Psamomas, que son células epiteliales necróticas que se
calcifican en forma
lamelar típica. La sola presencia de los cuerpos de psamomas no hace
el diagnóstico, pero
sí pone en alerta al patólogo sobre la posibilidad de cáncer
papilar. Es frecuente
encontrarlos en áreas fibroescleróticas intratumorales y en zonas de
reacción inflamatoria
linfocítica peri tumoral. Es muy importante diferenciar los cuerpos
de Psamomas de
estructuras Psamoma-like que se ven en el espesor del coloide denso.
39
Fig.14 Carcinoma Papilar convencional. Observe la claridad y
sobreposición de los núcleos. (Lab.
Dr.Severino Rey)
Fig. 15. Carcinoma Papilar Variante folicular. (Lab. Dr. Severino
Rey)
40
Variantes histológicas de Carcinoma Papilar.
1- Clásico o convencional.
2- Variante folicular
3- Encapsulado
4- Variante células altas.
5- Variante células columnares.
6- Variante células oncocíticas (células de Hurtle).
7- Variante esclerosante difuso.
8- Variante sólido/trabecular.
9- Variante células claras.
10- Variante oncocítico
11- Variante oncocítico con estroma linfoide.
12- Microcarcinoma
13- Macrofolicular.
14- Con estroma fascitis nodular-like.
Cuando examinamos histológicamente un carcinoma papilar tiroideo
podemos encontrar
varios patrones arquitecturales de crecimiento, que se pueden
presentar focalmente o ser
predominantes. Por ejemplo.
1- Patrón de crecimiento papilar, folicular, sólido,
trabecular, organoide o
mixto.
2- Cambios quísticos predominantes o focales.
3- Fibrosis intratumoral.
4- Folículos tiroideos elongados, irregulares. Es frecuente
encontrar
protrusiones papilares intrafoliculares.
5- Presencia de metaplasia escamosa.
41
VARIEDAD FOLICULAR DEL CÁNCER PAPILAR DEL TIROIDES.
Se define sobre la base de las características citológicas y a
diferencia del carcinoma
folicular no requiere demostrar invasión capsular o vascular para
establecer un diagnóstico
de malignidad.
Representa aproximadamente el 12-15% de todos los carcinomas
papilares. En nuestro
estudio representó el 10% de todos los carcinomas papilares.
Estos carcinomas están compuestos totalmente o en su mayoría por
folículos tiroideos,
que presentan distorsión de la arquitectura como disrupción de la
membrana basal, visible
con tinción de PAS, fusión de folículos con desarrollo de masas
celulares sólidas y
laminas fenestradas y frecuente formación de trabéculas invasoras.
No es raro encontrar
papilas abortivas. Es imprescindible reconocer las alteraciones
nucleares típicas del
carcinoma papilar para establecer el diagnostico.
El comportamiento biológico de esta variante histológica es muy
similar al tipo clásico de
carcinoma papilar, pero las metástasis nodales presentan mayor
cantidad de estructuras
papilares.
La lobectomía es curativa en la mayoría de los carcinomas
localizados.
VARIANTE MACROFOLICULAR.
Se caracteriza por la presencia de folículos grandes y dilatados,
que tienen mayor
actividad secretora. Muchas veces recuerda un bocio hiperplástico.
Es necesario
reconocer las características nucleares del carcinoma papilar en las
células foliculares para
el diagnóstico. El comportamiento biológico es similar a la variante
clásica.
Fig. 16. Carcinoma Papilar Macrofolicular
42
VARIANTE DIFUSA (MULTINODULAR).
Es una variante rara. El patrón de crecimiento histológico puede ser
cualquiera, aunque la
forma clásica es la más frecuente. El compromiso del tiroides es
multifocal, ya sea
comprometiendo en varios focos un solo lóbulo o a ambos.
VARIANTE ESCLEROSANTE DIFUSO.
La característica más importante de esta variante es la presencia de
abundante esclerosis
densa y fibrosis que atrapa nidos sólidos de tejido tumoral. Es
también llamativa la extensa
metaplasia escamosa, presencia de abundantes cuerpos de psamomas e
infiltrado
inflamatorio crónico con predominio linfocítico del estroma. El
compromiso de la glándula es
extenso y difuso.
Esta variante es agresiva en su comportamiento biológico, con
desarrollo temprano de
metástasis linfáticas, pulmonares y cerebrales. La sobrevida es
mucho menor que la
variante clásica.
Fig.17. Carcinoma Papilar Esclerosante Difuso.
43
VARIANTE ONCOCITICA (OXIFILICA, CELULAS DE HURTHLE).
Esta variante puede tener patrón de crecimiento papilar, folicular o
la combinación de ellas.
Puede ser encapsulado o infiltrativo. Este tumor mantiene las
características nucleares del
carcinoma pero lo que lo distingue es el citoplasma, que es
abundante, granular y oxifílico.
Cuando el tumor adopta el patrón de crecimiento papilar, es
llamativa la presencia de
infiltrado linfocítico en el eje papilar, dándole el aspecto de
tumor de Warthin de la glándula
salival. Hay que recordar que la variante Warthin-like del carcinoma
papilar expresa
RET/PTC.
Fig.18- Carcinoma Papilar Oncocítico. Note el abundante citoplasma
eosinófilo granular. (Lab. Dr. S. Rey)
VARIANTE CELULAS ALTAS Y COLUMNARES.
Hawk originalmente describió estas variantes de carcinoma papilar en
1968 y luego junto a
Hazard llegaron a documentar 18 casos.
Es más frecuente en pacientes ancianos, con fuerte predilección por
los hombres. Con
frecuencia son lesiones grandes (> 5 cm.)
44
Los tumores de células altas se caracterizan
porque las papilas están tapizadas por una
única capa de células altas (la altura es el doble del ancho) que
tienen abundante
citoplasma acidofílico casi oncocítico. Ultraestructuralmente se
reconoce un incremento del
número de mitocondrias. Estas características deben estar presentes
en más de la mitad
del tumor para ser catalogado como tal. Por lo general, los frotis
citológicos son muy
celulares, con células elongadas de citoplasma oncocítico. Faltan
las hendiduras nucleares
y el típico aspecto claro del núcleo. Se observa abundante
infiltrado linfocítico estromal y
algunos casos tienen colección de neutrófilos en el citoplasma de
las células neoplásicas.
El carcinoma papilar de células altas es positivo para
Tiroglobulina, citoqueratina 19 y
negativo para calcitonina. Sin embargo, estos tumores han demostrado
más fuerte
positividad al CD15 (Deum-1) y EMA que el carcinoma papilar clásico.
Ruter ha
demostrado incrementada frecuencia de mutaciones en el p53 comparado
con la variante
clásica (61% vs. 11%)
En este tumor hay mayor expresión del oncogen c-net. Es
característico su
comportamiento clínico muy agresivo y al momento del diagnóstico es
frecuente encontrar
extensión extratiroidea.
El diagnóstico diferencial incluye: el carcinoma papilar
warthin-like, el carcinoma papilar
oncocítico, el carcinoma medular oncocítico
La variante columnar tiene marcada estratificación nuclear y el
citoplasma es claro. El MIB -
1 es alto. El comportamiento biológico es agresivo, excepto para la
variante columnar
encapsulada.
Rara vez coexisten la variante columnar y células altas juntas.
45
Fig. 19. Carcinoma Papilar de Células Altas. Note las alteraciones
nucleares características y la abundancia de
citoplasma (doble de la altura que del ancho) (Lab. Dr. Severino
Rey)
VARIANTE FASCITIS -LIKE
Hasta la fecha hay solo 9 casos reportados en la literatura médica.
En esta variante el estroma es marcadamente reactivo, lo que es
frecuente en biopsias
intraoperatorias y en PAAF diagnosticar fibromatosis, fascitis
nodular o cualquier otra
proliferación estromal. El estroma está formado por células fusadas
y estrelladas que hacia
la periferia del nódulo se disponen en fascículos. El componente
epitelial tumoral queda
atrapado en el estroma, siendo a veces muy difícil su
interpretación.
El curso clínico es indolente.
VARIANTE CRIBIFORME- MORULAR.
Este patrón tumoral en su gran mayoría es esporádico, aunque puede
ser genéticamente
determinado por mutaciones en el gen APC y reordenamiento del
RET/PTC. Es un tumor
raro, más frecuente en mujeres jóvenes.
Puede ser único o múltiple. Se caracteriza por crecimiento tumoral
en Cribas con escaso
estroma fibrovascular y frecuente metaplasia morular.
46
Las células son cúbicas o altas, con citoplasma
eosinófilo y núcleos hipercromáticos con
pseudoestratificación. Algunos núcleos son pálidos y con pliegues y
seudoinclusiones.
Hay inmunoreactividad para Citoqueratinas de alto peso molecular,
Vimentina,
Tiroglobulina y EMA.
.
Fig. 20. Carcinoma Papilar Morular.
VARIANTE ENCAPSULADA DE CARCINOMA PAPILAR.
Generalmente se presenta como un nódulo único que mantiene las
características
nucleares y arquitecturales del carcinoma papilar pero está
enteramente rodeado por una
capsula fibroconectiva completa. Al igual que en el carcinoma
folicular del tiroides puede
haber evidencia de permeación vascular-linfática y capsular.
Para establecer el diagnóstico es imprescindible reconocer
ampliamente las características
nucleares del carcinoma papilar.
Este tumor constituye para el patólogo una frecuente fuente de
confusión, lo que ha llevado
a algunos no considerarla una variante separada. En esta variedad de
carcinoma, las
características nucleares frecuentemente no se presentan todo lo
extensamente necesario
como para hacer un diagnóstico definitivo. Es por esto que se han
propuesto dos
categorías.
1- Para lesiones teniendo obvias alteraciones nucleares: se le
denomina carcinoma
papilar variante folicular independientemente del estado de la
cápsula.
47
2- Para lesiones con cuestionables cambios
nucleares.
2A- Carcinoma bien diferenciado, NOS. Si hay definida invasión
vascular.
2B- Tumor bien diferenciado de potencial maligno incierto si la
invasión capsular es
cuestionable o no existe.
VARIANTE WARTHIN LIKE.
Es un tumor raro, que predomina en mujeres de edad avanzada.
Se reconocen papilas intraquísticas y folículos revestidos por
células poligonales grandes
con abundante citoplasma eosinófilo granular.
Los núcleos son ligeramente pleomórficos, con cromatina hipodensa,
pliegues y
Seudoinclusiones
El estroma muestra infiltrado denso de linfocitos B/T, células
plasmáticas y células de
Langerhans
Se ha planteado asociación con virus Epstein Barr.
Tiene pronóstico favorable
Fig. 21-22. Carcinoma Papilar Warthin-like. Observe las papilas con
abundante infiltrado Linfocítico.
(Lab. Dr. Severino Rey)
48
MICROCARCINOMA PAPILAR.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) el microcarcinoma
papilar es definido
como aquel carcinoma papilar que mide hasta 1 cm. Por lo general
tiene forma estrellada.
Es extremadamente común como hallazgo incidental (encontrado en casi
el 30% de las
glándulas tiroideas extraídas por lesiones benignas como malignas y
en estudios de
autopsias) o como metástasis linfática cervical hasta en el 11% de
los pacientes. El
diámetro promedio en varias series es de 5 mm.
Este tumor es mas frecuente en hombres que en mujeres. Por su
tamaño, muchas veces
no son identificados macroscópicamente y requieren de múltiples
secciones con intervalos
entre 1-3 mm. Tiene comportamiento indolente (hasta en el 35% de los
casos) y
excelente pronóstico.
Recientemente Lupoli y Col. han reportado siete (7) casos de
microcarcinoma papilar
familiar, de los cuales cinco eran tumores multifocales y con
extensa permeación vascular.
Tres de estos casos tuvieron recurrencia local y uno de ellos murió
de metástasis
pulmonar.
Fig. 23. Lóbulo tiroideo resecado por Hiperplasia nodular coloidea.
Nótese un pequeño nódulo blanquecino de
Aproximadamente 5 mm, que correspondió a un microcarcinoma papilar.
(Lab. Dr. Severino Rey)
49
VARIANTE CELULAS CLARAS.
Tanto en la variante clásica (papilar) como en la folicular del
carcinoma papilar puede
observarse que un alto porcentaje de la población neoplásica está
compuesta de células
claras con mucina intra y extracelular (azúl alcian positivo). Con
frecuencia la arquitectura
papilar o folicular está conservada. Es importante reconocer las
características típicas
nucleares del carcinoma papilar. Encontrar metástasis de esta
variante en sitios
extratiroideos resulta de difícil interpretación por la posibilidad
de tratarse de origen renal
(variante células claras del cáncer de riñón) y es necesario
realizar técnica de
inmunohistoquímica con tiroglobulina para demostrar origen tiroideo
de las células claras.
Existe una variante que representa la mezcla de carcinoma papilar y
carcinoma medular.
En estos tumores, el componente papilar es minoritario (menos del
25%)
Aunque el componente medular y papilar están íntimamente mezclados,
cada componente
puede ser identificado por su arquitectura y características
nucleares. Las células que
tienen núcleos grandes y claros son reactivas para tiroglobulina y
negativas para
calcitonina, mientras las células redondas a ovales con cromatina
grumosa fina presentan
inmunoreactividad para calcitonina y negativa para tiroglobulina,
pero ambas poblaciones
celulares son positivas para TTF1.
METASTASIS DEL CARCINOMA PAPILAR.
La extensión hacia los tejidos blandos del cuello del carcinoma
papilar se presenta en el
25% de los casos, llegando a comprometer hasta la(s) glándula(s)
paratiroides. El sitio más
frecuente de metástasis es hacia los linfonodos regionales y muchas
veces es la forma de
presentación clínica. No es raro encontrar un linfonodo metastático
con cambios quísticos
que puede ser palpado en el examen físico. El carcinoma papilar
tiene marcada
predilección por la ruta linfática para metastizar pero en pocas
ocasiones utiliza la vía
vascular sanguínea y metástasis pulmonares y óseas pueden
desarrollarse. Las
metástasis pulmonares por lo general tienen un patrón micronodular.
En nuestra casuística hemos encontrado metástasis de carcinoma
papilar en un paciente
en la tráquea y en otro en la piel del brazo (tiroglobulina +).
50
ESTUDIOS ESPECIALES E INMUNOHISTOQUÍMICO.
GALECTINA 3
· Galectina 3 es una molécula de adhesión celular, no integrina
con un peso
molecular estimado entre 26200 y 30300 kD.
· Tiene Rol en diferentes procesos biológicos: regulación del
crecimiento celular,
adhesión, inflamación, inhibición de la apoptosis y transformación y
progresión
maligna en ciertos tipos celulares
· Se expresa en macrófagos, neutrófilos, células cebadas y células
de Langerhans.
· Las observaciones publicadas permiten establecer que la expresión
de galectina 3
es un fenotipo asociado con transformación maligna y potencial
metastático
· Reportes recientes han demostrado sobreexpresión en casi 100% de
los carcinomas
no medulares
· Adenomas foliculares e hiperplasias nodulares han sido negativos
· Tinción focal en lesiones foliculares limítrofes y células
foliculares en zonas de
inflamación intensa.
ONCOGEN RET
· Proto-oncogen Ret (c-ret) se localiza en la región
pericentromérica del cromosoma
10q11.2
· 20 exones y más de 60 kb de DNA genómico
· Codifica una glicoproteína receptor de membrana
· Dominio extracelular con una región adyacente a la membrana rica
en cisteína y una
zona homóloga a caderinar.
· Dominio citoplasmático con actividad de tirosina kinasa.
· Ligandos pertenecen a una familia de factores neurotrópicos
derivado de células
Gliales (GDNF, neurturina, persephina, artemina)
· GDNF se une a receptor de membrana (GDNFá) y forman complejo
trimérico con Ret
· Ret opera como traductor de señales intracelular
· Rol en embriogénesis, puede ser regulador de la migración,
proliferación y
diferenciación de los neuroblastos derivados de la cresta neural.
· En condiciones normales se expresa en células derivadas de la
cresta neural,
incluyendo los ganglios sensoriales y entéricos y las células C del
tiroides
· Se expresa en carcinoma medular, neuroblastoma, ganglioneuroma y
feocromocitoma.
· Mutaciones puntuales activantes se observan en 50% a 85% de los
carcinomas
medulares (MEN 2)
· Mutaciones inactivantes podrían estar implicadas en algunas formas
de la
Enfermedad de Hirschprung.
51
ONCOGEN RET.
· En el Carcinoma papilar se observa activación del proto-oncogen
mediante
reordenamiento génico
· Fusión del dominio tirosina kinasa del Ret con la región 5'
terminal de varios genes
heterólogos
· Origina genes quiméricos Ret/PTC
· A la fecha se han reportado 15 formas quiméricas que involucran 10
genes diferentes
· En tumores humanos los reordenamientos del Ret están restringidos
a la glándula
tiroides y son considerados específicos del Carcinoma papilar.
ONCOGEN RET
· Los reordenamientos Ret/PTC son frecuentes entre pacientes que
desarrollan
tumores tiroideos después de radioterapia
· Altamente prevalentes en Carcinomas papilares epidémicos en
Bielorrusia
· Más frecuentes Ret/PTC 1 y Ret/PTC 3
· Sólo Ret/PTC 1, Ret/PTC 2, Ret/PTC 3 y ELKS/Ret han sido
identificados en
Carcinomas papilares esporádicos.
TUMOROGÉNESIS Y RET.
· Genes quiméricos determinan la producción de una proteína de
fusión, que incluye
el dominio de TK, capaz de formar dímeros y autofosfosforilarse
espontáneamente
· Activación independiente del ligando
· La ausencia del dominio de trasmembrana de la oncoproteína
quimérica altera su
localización y distribución en el citoplasma y permite su
interacción con sustratos
inusuales.
· Ret/PTC actuaría como oncogen dominante
· En ensayos de transfección en cultivos de células epiteliales
tiroideas induce
proliferación celular independiente de tirotropina y cambios
nucleares típicos de
Carcinomas papilares del tiroides.
· Ret/PTC 1 alteraría la expresión fenotípica de la célula epitelial
tiroidea mediante
desregulación del mRNA y de la proteína del factor de transcripción
tiroidea PAX 8
· Ret/PTC 1 alteraría la función del factor de transcripción TTF 1
52
TUMOROGÉNESIS Y RET
· Genes heterólogos podrían influir en el proceso de tumorogénesis
inducida por
Ret/PTC
· Posibles mecanismos incluyen haploinsuficiencia y heteromerización
· Reordenamiento sería un evento precoz en la génesis tumoral
· No tendría efecto carcinogénico potente y requiere de otras
alteraciones genéticas para
determinar un crecimiento tumoral agresivo.
RET/PTC
· La frecuencia de activación en Carcinoma papilar varía según las
distintas series entre
0 y 87%
· Existen anticuerpos disponibles contra la región tirosina kinasa
de la oncoproteína
quimérica para material incluido en parafina
· Falta de inmunoreactividad se correlaciona con ausencia de
reordenamiento
· Los cambios moleculares específicos sólo pueden ser evaluados con
RT-PC.
RET/PTC.
· La frecuencia de activación en Carcinoma papilar varía según las
distintas series entre
0 y 87%
· No se ha demostrado correlación con marcadores clínico-patológicos
de mayor
morbilidad
· Sin embargo diferentes tipos de reordenamiento se asocian a
potencial oncogénico
variable
· Ret/PTC 1 en tumores indolentes pequeños o microcarcinomas
· Ret/PTC 3 en Carcinomas papilares de Chernobyl, de latencia corta,
curso agresivo,
mayor tamaño, extensión extratiroidea y variedad sólido.
53
RET/PTC.
· Se han reportado reordenamientos Ret/PTC en tumores papilares
oncocíticos y
recientemente en algunos Adenomas trabeculares hialinizantes, lo que
plantea la
posibilidad de que algunas de estas lesiones correspondan a
carcinomas papilares
· Ret/PTC como marcador podría tener aplicación en el diagnóstico de
lesiones
tiroideas limítrofes, evaluación preoperatoria de aspirados
tiroideos y en el
seguimiento de pacientes con Carcinoma papilar.
INMUNOHISTOQUÍMICA: Los carcinomas papilares del tiroides son
inmunoreactivos para.
- CITOQUERATINAS
- TIROGLOBULINA
- FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN TIROIDEO (TTF-1)
CITOQUERATINA
· CK 19 es una queratina acídica de bajo peso molecular (40 kD),
codificada por
un gen en el cromosoma 17
· Se expresa en varios epitelios simples y en forma focal o
restringida a las
células basales en los epitelios estratificados
· Sería de utilidad en el diagnóstico diferencial de la variedad
folicular del carcinoma
papilar del tiroides.
· Se observa tinción citoplasmática difusa en el 66% de los
carcinomas papilares
CITOQUERATINAS
· La tinción es intensa en las zonas con alteraciones nucleares
características y
moderadas a intensa en el resto del tumor
· Ocasionalmente puede observarse expresión focal intensa en áreas
de degeneración
en nódulos de hiperplasia folicular o parénquima normal
· Se observa tinción focal débil en Tiroiditis de Hashimoto
· No se expresaría en Adenomas foliculares, pero se ha descrito
tinción focal en
Carcinomas foliculares.
· Las citoqueratinas son demostradas en el 70-75% de
los carcinomas
anaplásicos usando anticuerpos AE1/AE3, 34BETAH11 y CAM5.2, mientras
54
aproximadamente el 30% exhibe reactividad con
34BETAE12.
· Los carcinomas pobremente diferenciados muestran
positividad en el 100% de
los casos con anticuerpos de amplio espectro de citoqueratinas.
A continuación detallamos los tipos de citoqueratinas expresadas en
el carcinoma papilar
del tiroides.
Tipo de Citoqueratina. % de los carcinoma papilares.
8
100%
18
100%
7
100%
19
98%
1, 5, 10,11, y 14
97%
5 y 6
68%
17
40%
13
30%
20
26%
14
11%
4
2.4%
19
> 85% (las estadísticas varían según las
Series).
La Vimentina es co-expresada con las citoqueratinas en la
vasta mayoría del tiroides
normal y neoplásico. Según lo reportado por Miettinem, los
carcinomas papilares y
foliculares expresan Vimentina en más del 50% de las células
tumorales. La positividad de
la Vimentina ha sido reportada en casi el 94% de los carcinomas
anaplásicos del tiroides.
Los carcinomas tiroideos no medulares son generalmente negativos
para el Antígeno
Carcinoembrionario (CEA). Aunque se ha reportado positividad
en 10 carcinomas
papilares según la serie descrita por Dasovic-Knezevic.
La proteína S-100 ha demostrado positividad en el 100% de los
carcinomas papilares del
tiroides y 75% de los carcinomas foliculares (según series de Mc
Laren y Cossar). En
nuestra experiencia se le solicitó inmunotinción con S-100 a dos
carcinomas papilares
clásicos (por razones académicas) y ambos mostraron positividad
fuerte en la inmensa
mayoría de las células tumorales.
55
TTF-1: Es un factor de transcripción que es expresado en el
tiroides, diencéfalo y pulmón.
El TTF-1 regula la expresión de tiroxidasa y genes de TGB en el
tiroides. En el pulmón el
TTF-1 juega un papel muy importante en la expresión específica de
las proteínas
surfactantes A, B y C y en las células Claras. El TTF-1 es positivo
en más del 95% de los
carcinomas papilares, 100% de los carcinomas foliculares, 25% de los
tumores de Hurtle,
100% de los carcinomas insulares y 90% de los carcinomas medulares.
Los carcinomas
anaplásicos son negativos para el TTF-1.
En el pulmón, el TTF-1 ha sido reportado positivo en el 75% de los
adenocarcinomas, en el
10% en los carcinomas escamosos, 26% de los carcinomas de células
grandes y casi en el
75% de los carcinomas neuroendocrinos, 94% de los carcinomas de
células pequeñas del
pulmón. Por lo tanto cuando examinamos una biopsia de una metástasis
el TTF-1 solo no
permite hacer el diagnóstico de origen tiroideo y se hace necesario
complementar con
TGB, etc.
GLICOPROTEÍNAS
· Se observa expresión de CD 57 y CD 15 en un elevado porcentaje de
Carcinomas
papilares
· Están presentes focalmente en Adenomas foliculares
· La expresión en carcinomas papilares estaría relacionada a un
cambio en la
expresión de glicoproteínas por la célula tumoral
TIROGLOBULINA: La positividad de esta inmunotinción en
carcinomas del tiroides
depende del grado de diferenciación del tumor y el subtipo
histológico. Por lo general los
carcinomas pobremente diferenciados expresan menos tiroglobulina que
los mejores
diferenciados. También el nivel de tiroglobulina mRNA es más bajo en
los carcinomas
poco diferenciados.
La inmunoreactividad para tiroglobulina (TGB) está presente en casi
el 95% de los
carcinomas papilares y foliculares del tiroides. Esta inmunotinción
es también expresada
en lesiones metastásicas, por lo que es de gran utilidad para
establecer el origen de las
metástasis. Las células foliculares en los carcinomas papilares y
foliculares por lo general
expresan positividad en forma difusa y uniforme aunque otras la
expresan focal apical o
basal. En biopsias muy pequeñas, la ausencia de inmunoreactividad
para TGB no excluye
la posibilidad de origen tiroideo en sitio metastático.
En muy raros tumores no tiroideos se ha descrito positividad de la
TGB.
Los carcinomas pobremente diferenciados (con patrón Insular) son
usualmente positivos
para la TGB tanto en el coloide y en las células neoplásicas. Por
otra parte, los carcinomas
56
anaplásicos (indiferenciados) del tiroides son
casi siempre negativos para la TGB, aunque
el Dr. Ordóñez ha reportado en su casuística que cerca del 15.6% de
estos tumores tienen
positividad focal. En nuestra experiencia en solo 2 casos (de 8
examinados) de carcinoma
indiferenciado había positividad débil en menos del 5 % de las
células neoplásicas.
HBME 1
· HBME 1 es un anticuerpo monoclonal dirigido contra un epítope
desconocido
presente en las células mesoteliales
· Varios estudios han demostrado su utilidad como marcador de
tumores tiroideos
malignos derivados del epitelio folicular
· Se observa en el 55% de los carcinomas papilares tiroideos
· No se ha demostrado inmunoreactividad en nódulos hiperplástico y
adenomas
foliculares
· Sería indicador de malignidad, pero no específico de fenotipo
papilar
PRONOSTICO.
El pronóstico del carcinoma papilar es excelente. La sobrevida a los
10 años es alrededor
del 90% y alcanza el 97 % en pacientes jóvenes. Las variantes de
células altas y
columnar tienen peor pronóstico que la forma convencional. Los
factores que influyen
directamente en el pronóstico del carcinoma papilar son: La edad
avanzada (casi todas las
muertes por el carcinoma ocurren en pacientes mayores de 40 años),
el tamaño tumoral, la
extensión extratiroidea, metástasis a distancia (sobretodo cuando se
alojan en el pulmón
empeoran drásticamente el pronóstico, mayor a cuando también se
observan en otros
sitios), multicentricidad, historia previa de radiaciones en el
cuello, focos de tumor pobre o
poco diferenciado, así como metaplasia escamosa, extensa invasión
vascular y que la
cirugía haya sido incompleta,
El grado histológico tiene poco valor ya que la inmensa mayoría de
los tumores papilares
son bien diferenciados.
Los tumores que muestran reactividad para EMA y Leu-M1 están
asociados con curso
clínico más agresivo. En nuestro laboratorio se les hizo seguimiento
a 2 pacientes con
carcinoma papilar positivos a EMA y Leu-M1 y ambas presentaron
metástasis pulmonares,
y en una además a múltiples linfonodos cervicales y mediastinales.
Fallecieron a los 4,5 y 3
años después de haber sido diagnosticadas respectivamente.
Hay estudios publicados que relacionan la aneuploidia tumoral con el
comportamiento
clínico más agresivo en carcinomas papilares del tiroides.
57
La expresión de pRB (proteína RB) a niveles altos por el tumor se ha
relacionado con
mayor probabilidad de recurrencia tumoral.
El tratamiento debe considerar cuánto tiroides debemos resecar,
cuáles son las
indicaciones de disección ganglionar, qué tan extensa debe ser y qué
terapia posterior se
debe administrar. Todos los anteriores aspectos, teniendo en cuenta
el riesgo del paciente.
Los principales argumentos académicos en EUA son si realiza una
tiroidectomía total o no.
Lo que si queda claro es que la cirugía es la elección.
Al analizar cada procedimiento debemos considerar en qué grupo de
riesgo está el
paciente, resultados de imágenes y de la PAAF. Los médicos que
favorecen la
tiroidectomía total argumentan que el cáncer papilar es una
enfermedad multifocal, lo que
es cierto, pero los focos son microscópicos en su gran mayoría. El
yodoradiactivo es más
eficaz después de una tiroidectomía total, eso también es verdad,
pero no se necesita si
tenemos una mortalidad del 1%. La tiroglobulina es un marcador para
recurrencias, que
serviría sólo en la ausencia total de tejido tiroideo, pero cabe
preguntarse para qué buscar
recurrencia si se tiene una sobrevida de 99% y si se tiene una
recurrencia, ésta es curable.
Aquellos que argumentan en contra del uso de la tiroidectomía total
plantean que el
pronóstico para la gran mayoría de los cánceres de tiroides es
excelente. Pero, el punto
más importante es que los grupos de alto riesgo están bien
definidos. En un análisis
reciente, ninguna recidiva local podría haber sido prevenida por una
tiroidectomía total. Una
recidiva local ocurre en el lecho del cáncer removido, no en el
lóbulo contralateral. En caso
del carcinoma papilar multifocal microscópico no tiene importancia
clínica y con el uso del
radioyodo y ablación del tejido tiroideo post cirugía puede ayudar.
En nuestra experiencia profesional con el grupo de cirujanos del
equipo multidisciplinario, la
tiroidectomía total fue el procedimiento de elección cuando se tenía
un diagnóstico previo
por PAAF de carcinoma papilar. Personalmente apoyo el criterio de la
tiroidectomía total
cuando hay un carcinoma papilar o se trata de un paciente dentro del
grupo de alto riesgo.
Existen datos muy recientes basados en grandes series
retrospectivas, que indican que no
existen diferencias importantes en el resultado final entre la
tiroidectomía total y la
tiroidectomía parcial. Al final lo que gobierna el resultado no es
el tipo de cirugía que
hagamos sino la categoría de riesgo del paciente.
Existen varias clasificaciones del riesgo, a mí personalmente
prefiero la que sigue el
Memorial Sloan Kettering, que recoge tres grupos de riesgo
Bajo riesgo:
Lo tienen el 43 % de los pacientes, la sobrevida a los 20 años es el
100%. Los pacientes
tienen menos de 45 años, el tumor es papilar, sin extensión
extraglandular. No tienen
metástasis. El tamaño del tumor oscila entre 1.5-2.0cm.
58
Alto riesgo:
Lo tienen el 22% de los pacientes. El 57% de sobrevida a los 20
años. El paciente tiene 45
años o más. El tumor es folicular, hay metástasis y extensión
extraglandular.
Riesgo intermedio:
Lo tienen el 33% de los pacientes. La sobrevida es del 90-95% a los
20 años. Se subdivide
en dos grupos.
A) Los que tienen < 45 años, el tumor es folicular con metástasis y
extensión
extraglandular. El tumor es > 4 cm.
B) Los que tienen 45 años o más, el tumor es papilar sin metástasis
ni extensión
extraglandular y el tumor es > a 4 cm.
La nodulectomía no es una terapia recomendada para tratar el cáncer
papilar del tiroides.
Clasificación por etapas del carcinoma papilar o folicular de
tiroides (o cáncer
de tiroides diferenciado) TNM.
Las personas más jóvenes tienen menores probabilidades de morir a
causa del cáncer
tiroideo diferenciado (papilar o folicular). Los agrupamientos por
etapas TNM para los
carcinomas papilares y foliculares toman en cuenta este hecho; por
lo tanto, todas las
personas menores de 45 años con cáncer papilar de tiroides, por
ejemplo, tienen etapa I si
no tienen propagación a distancia y etapa II si tienen metástasis a
distancia fuera del cuello
y los ganglios linfáticos del mediastino superior.
Pacientes menores de 45 años
Etapa I: cualquier T, cualquier N, M0: el cáncer puede ser de
cualquier tamaño y podría o
no haberse propagado a los ganglios linfáticos. No se ha propagado a
áreas distantes.
Etapa II: cualquier T, cualquier N, M1: el cáncer puede ser
de cualquier tamaño y podría
o no haberse propagado a los ganglios linfáticos. Se ha propagado a
áreas distantes.
Pacientes de 45 años o más
Etapa I: T1, N0, M0: el cáncer mide menos de 2 cm y no se ha
propagado a los ganglios
linfáticos o a áreas distantes.
Etapa II: T2, N0, M0: el cáncer mide de 2 a 4 cm y no se ha
propagado a los ganglios
linfáticos o áreas distantes.
59
Etapa III: T1-3, N0-N1a,M0: El cáncer mide más de 4 cm o ha
crecido un poco fuera de la
glándula tiroides, pero no se ha propagado a los ganglios linfáticos
o áreas distantes; o es
de cualquier tamaño y se ha propagado a los ganglios locales del
cuello, pero no a las
áreas distantes.
Etapa IVA: T1-4a, N0-1b, M0: el tumor es de cualquier tamaño
y ha crecido más allá de la
glándula tiroides para invadir los tejidos cercanos del cuello y
pudiera o no haberse
propagado a los ganglios linfáticos locales, pero no a áreas
distantes; o el tumor es de
cualquier tamaño y se ha propagado a los ganglios linfáticos en el
tórax superior (ganglios
linfáticos del mediastino superior), pero no a áreas distantes.
Etapa IVB: T4b, cualquier N, M0: el cáncer ha vuelto a crecer
en la columna vertebral o
hacia los vasos sanguíneos grandes que están cercanos, pudiese o no
haberse propagado
a los ganglios linfáticos, pero no se ha propagado a áreas
distantes.
Etapa IVC: cualquier T, cualquier N, M1: el tumor es de
cualquier tamaño y pudiese o no
haberse propagado a los ganglios linfáticos. El tumor se ha
propagado a áreas distantes.
Tasa de supervivencia al cáncer tiroideo según la etapa (AJCC, 6th
Ed).
Papilar:
Etapa
Tasa relativa de supervivencia a 5 años
I
100%
II
100%
III
96%
IV
45%
CARCINOMA FOLICULAR DEL TIROIDES.
60
Este cáncer representa el segundo más frecuente tumor originado en
el epitelio folicular
ya sea normo situado como ectópico (struma ovarii) y que tiene
diferenciación folicular. En
las células neoplásicas no se observan las características nucleares
indispensables para el
diagnóstico del carcinoma papilar. En este subtipo se excluyen la
variante folicular del
carcinoma papilar, el carcinoma insular, y el carcinoma mixto
medular-folicular.
Este tumor también tiene predilección por el sexo femenino pero se
presentan una década
mayor (alrededor de la 5ta década) comparados con el carcinoma
papilar.
Representa entre el 10-15% de las neoplasias malignas del tiroides.
Es muy raro en niños.
La frecuencia del carcinoma folicular ha disminuido en la
actualidad.
Se han involucrado varias alteraciones en los cromosomas 2, 3p, 6,
8,9, 11,13q. en la
etiopatogénesis de este carcinoma.
ETIOLOGIA.
La incidencia de carcinoma folicular es muy alta en áreas de
deficiencia de Yodo. El
suplemento dietético de yodo ha estado relacionado con un incremento
en la frecuencia de
carcinoma papilar y un descenso en el carcinoma folicular. La
radiación también se ha
vinculado al desarrollo de carcinoma folicular.
HALLAZGOS CLÍNICOS.
El carcinoma folicular se presenta casi siempre asintomático e
intratiroideo. Usualmente se
manifiesta como un nódulo solitario. No es frecuente que se asocie
con ronquera, disnea y
disfagia a menos que el tumor se haya expandido a las estructuras
del cuello. El
compromiso de linfonodos cervicales ipsilaterales es mucho menos
frecuente que en el
carcinoma papilar. Sólo la variante oncocítica (células de Hurtle)
tiene mayor incidencia de
compromiso de los linfonodos cervicales del mismo lado del tumor.
En nuestra casuística el tamaño promedio de este tumor fue de 2.3
cm. con un rango de
entre 1,1 y 6,1 cm. Según algunos reportes, el carcinoma folicular
es por lo general de
mayor tamaño que el papilar.
Otra forma de presentación es como enfermedad metastásica. Alrededor
del 25% de los
pacientes al momento del diagnóstico se presentan con metástasis a
distancia
principalmente a los huesos, el pulmón, hígado y cerebro dada su
predilección por la
invasión vascular. Este tumor tiene marcada predilección por la
diseminación hematógena
61
(a diferencia de la linfática del carcinoma
papilar). Esta predilección se cree sea
consecuencia a que las células tumorales secretan factores que
alteran la integridad del
endotelio vascular venoso, favoreciendo la adhesión celular,
trombosis y metástasis.
En una muestra obtenida por punción espirativa con aguja fina de un
nódulo tiroideo, que
está compuesta mayormente por folículos, tenemos que tener en cuenta
varios
diagnósticos diferenciales, entre ellos: hiperplasia nodular
coloidea, bocio
dishormonogenético (generalmente en niños y jóvenes), adenoma
folicular, carcinoma
folicular, etc.
La hiperplasia nodular coloidea puede ser extremadamente difícil de
diferenciar de un
nódulo hiperplásico o un adenoma. Clásicos criterios que permiten la
distinción entre un
nódulo hiperplásico y un adenoma o tumor incluyen: 1) múltiples
lesiones sugieren
hiperplasia, mientras una lesión solitaria es probablemente
neoplasia. 2) nódulos
pobremente encapsulados son probablemente hiperplásicos y aquellos
que desarrollan una
verdadera cápsula sugieren neoplasia. 3) variable arquitectura
refleja una proliferación
policlonal, mientras arquitectura uniforme sugiere crecimiento
neoplásico monoclonal. 4)
heterogeneidad citológica sugiere hiperplasia, mientras que
citología monótona es
característico de neoplasia. 5) la presencia de múltiples lesiones
en hiperplasia significa
que áreas similares a la lesión en cuestión pueda estar presente en
la glándula adyacente,
en contraste neoplasias tienen morfología distinta comparada con el
parénquima
adyacente. 6) clásicamente, los nódulos hiperplásicos no comprimen
el parénquima
adyacente mientras que las neoplasias si comprimen el tejido
glandular que está a su
alrededor.
Los aspirados de una lesión folicular usualmente son muy celulares,
con células foliculares
que se disponen en láminas o grupos o formando microfolículos. Las
células foliculares son
monótonas con núcleo blando, algo elongado y micronucleolo.
Características
preocupantes son: agrupamiento nuclear, pleomorfismo, alteración de
la polaridad,
macronucleolo y cromatina grumosa.
El diagnóstico por punción con aguja fina del carcinoma folicular es
imposible, ya que es
necesario reconocer invasión vascular y/o de la cápsula lo que no es
posible determinar
con este tipo de examen. Nosotros preferimos diagnosticar "lesión
folicular, se sugiere
completar estudio con examen de la pieza quirúrgica" cuando el
extendido es muy celular,
frecuentes microfolículos, áreas sólidas y trabéculas. Vale la pena
recordar que la atipia
nuclear no es sinónimo de malignidad. El adenoma atípico tiene
marcada atipia nuclear.
PATOLOGIA.
62
Examen macroscópico:
El carcinoma folicular se presenta como un nódulo sólido, ovoideo,
de consistencia semi
firme, el color varía de pardo rojizo a café claro. No es frecuente
encontrar cambios
quísticos a menos que exista antecedente de PAAF previa.
Por simple examen macroscópico no es posible diferenciar entre el
carcinoma invasor y el
minimamente invasor, a menos que sea evidente invasión o compromiso
vascular bien
definido.
Fig. 24. Aspecto macroscópico de un carcinoma folicular clásico
63
Fig. 25. Aspecto macroscópico de un carcinoma folicular (resultó ser
variante oncocítico). (Lab. Dr. S. Rey)
Examen histopatológico:
El carcinoma folicular se divide en dos variantes que tienen
pronóstico diferente.
1- Carcinoma folicular invasor.
2- Carcinoma folicular minimamente invasor.
CARCINOMA MINIMAMENTE INVASOR.
Algunos autores consideran que estos tumores representan
transformación maligna de un
adenoma folicular previo. En mi opinión esta teoría es muy bien
aceptada. Generalmente
son sólidos, pardo-rojizo, bien encapsulados. Tienen estructura
sólida, trabecular,
láminas fenestradas, fusión de folículos, etc. No es usual observar
necrosis. Es un
diagnóstico que solo puede hacer el patólogo.
Por lo general, la cápsula de los carcinomas foliculares es más
gruesa e irregular que la de
los adenomas foliculares. El diagnóstico de carcinoma minimamente
invasor debe ser
hecho por la presencia de invasión de los vasos venosos en el
espesor de la cápsula o
inmediatamente debajo de ella. La invasión de los vasos en el
espesor del tumor tiene
mucho menos valor diagnóstico.
64
El diagnóstico de invasión vascular requiere que los fragmentos de
tumor estén bien
adheridos (muchas veces cubiertos por endotelio) a la pared vascular
protruyendo hacia el
lumen. Muchas veces se hace necesario asegurarse que no sea un
artefacto y es
recomendable la realización de la inmunotinción CD31, factor VIII y
tinción para fibras
elásticas. Algunas veces la proliferación exuberante de células
endoteliales o musculares
lisas puede simular trombo tumoral o invasión vascular.
Con respecto a la cápsula, la invasión debe ocupar todo su espesor
(sin traspasarla), que
muchas veces es en forma de Hongo. La invasión capsular verdadera
debe ser distinguida
de: 1) ruptura capsular por PAAF previa. Esta última se acompaña de
reacción reparativa,
proliferación vascular, depósito de hemosiderina, o hemorragia
reciente, fibrosis, etc.
2) pseudoinvasión que es resultado de herniación de tejido tumoral
cuando el corte
histológico ha sido tomado perpendicularmente a un corte capsular
hecho previamente por
el cirujano (de aquí que se debe aconsejar a los cirujanos no
realizar cortes a la pieza
quirúrgica antes de enviarla a biopsia intraoperatoria por
congelación).
CARCINOMA FOLICULAR INVASOR.
Frente al carcinoma folicular, la labor del patólogo está dirigida a
identificar completa
invasión capsular, permeación vascular y la presencia de tejido
tumoral más allá de la
cápsula. Generalmente son sólidos, muy celulares y con predominio de
microfolículos y
trabéculas. El 80% de los pacientes desarrollan enfermedad
metastásica y cerca del 20%
mueren por este tumor. Las metástasis se pueden desarrollar incluso
varias décadas
después de la lobectomía o tiroidectomía. No se hace muy raro que
las metástasis tengan
menor grado de diferenciación que el tumor primario.
La cápsula es gruesa y con frecuencia con calcificaciones que pueden
ser advertidas
macroscópicamente. Para el diagnóstico de invasión capsular es
necesario en muchas
ocasiones examinar múltiples cortes histológicos. Yo recomiendo
preparar entre 5 y 8
bloques de parafina y hacer cortes seriados en aquellos donde
existan dudas de invasión.
En otras oportunidades se hace obligatorio el procesamiento casi
total del lóbulo tiroideo.
65
Fig. 26. Carcinoma folicular invasor con extensa permeación de la
cápsula. (Lab.Dr.S. Rey)
Fig. 27- Carcinoma folicular oncocítico, sólido. (Lab. Dr. Severino
Rey)
66
El tumor es sólido, homogéneo, de color pardo
rosado. La porción central es compacta, a
menos que exista antecedente de punción-biopsia previa a la cirugía
y entonces se puede
apreciar hemorragia reciente o antigua, edema, fibrosis, leve
proliferación vascular, y
cambios quísticos.
Histológicamente, los folículos son usualmente pequeños, bastante
regulares y con
frecuente "back to back", se pueden ver algunas proyecciones
papilares protruyendo hacia
el lumen folicular, pero sin las características citológicas
nucleares de carcinoma papilar.
En tumores menos diferenciados puede observarse necrosis, hemorragia
e infarto, que por
lo general es observada hacia la región central.
La actividad mitótica está incrementada (a diferencia de los
adenomas).
La variante oncocítica (células de Hurtle) representa
alrededor del 4% de los
carcinomas foliculares. Ha sido clasificada como una entidad
separada por algunos autores
pero en la actualidad la mayoría de los patólogos la consideramos
una variante del
carcinoma folicular. Se le debe considerar a un tumor folicular
oncocítico (oxifílico o de
Hurtle) cuando más del 75% del tumor está formado por células con
abundante citoplasma
eosinófilo granular y núcleo grande, redondo a ovoide, con nucleolo
prominente y
variable grado de pleomorfismo. Tienen imbalance en el ADN
cromosomal.
Son de color pardo y frecuentemente tienen cambios degenerativos e
incluso infarto
después de una PAAF.
Este tumor es mas frecuente en la séptima década de la vida y en
mujeres. Son de mayor
tamaño que las otras variantes. Las características típicas de las
células (abundante
citoplasma granular) se deben a su mayor cantidad de mitocondrias.
Se cree que
anormalidades en esta organela celular juegan un importante papel en
la etiopatogenia del
carcinoma folicular oncocítico.
Al momento del diagnóstico, el 30% de los pacientes han desarrollado
metástasis a los
linfonodos, pulmón o huesos.
Histológicamente, tiene amplio espectro de patrones arquitecturales,
que van desde
folicular clásico hasta trabecular y sólido. En el escaso coloide
intrafolicular es frecuente
observar calcificaciones parecidas a los cuerpos de Psamomas.
67
Fig.28- Carcinoma oncocítico sólido. Se observa leve a moderada
atipia nuclear y abundante citoplasma granular.
(Lab. Dr. S. Rey)
El tratamiento del carcinoma folicular invasor requiere cirugía y
radio yodo. La
tiroidectomía total es el procedimiento elegido por la mayoría de
los cirujanos. No es
necesaria una exhaustiva disección ganglionar por su conocida
predilección vascular más
que linfática.
Además en toda masa tumoral visible en estructuras del cuello debe
intentarse la remoción
quirúrgica siempre que sea posible. Luego debe ser tratado con radio
yodo.
Los factores de peor pronóstico en el carcinoma folicular invasor
son:
- Edad avanzada.
- Sexo masculino.
- Patrón histológico trabecular o sólido.
- Población celular tumoral aneuploide.
- Crecimiento extratiroideo.
- Extensa permeación vascular.
68
Tasa de supervivencia al cáncer tiroideo
según la etapa (AJCC, 6th Ed).
Folicular.
Etapa
Tasa relativa de supervivencia a 5 años
I
100%
II
100%
III
79%
IV
47%
INMUNOHISTOQUIMICA Y OTROS ESTUDIOS ESPECIALES.
Las células del carcinoma folicular son positivas para la
Tiroglobulina, el TTF-1 y la
citoqueratina de bajo peso molecular, Bcl2. Característicamente
tienen bajo nivel de
Cyclin D1 y altos niveles de de p 27. El carcinoma folicular
oncocítico exhibe positividad
para citoqueratina 7 y negatividad para la 20.
Entre el 30-50% de los carcinomas foliculares tienen reordenamiento
del receptor gamma
proliferador activado peroxisoma (PPAR gamma) lo que produce
inhibición de la apoptosis
y promueve la proliferación y crecimiento independiente y
desregulado de las células
foliculares.
Es frecuente (cerca del 45%) que los pacientes con carcinoma
folicular tengan mutaciones
del gen RAS.
69
CARCINOMA POBREMENTE DIFERENCIADO DEL TIROIDES.
Este tumor tiene origen en las células foliculares pero muestra
escasa diferenciación
folicular. Tanto en su morfología como en su comportamiento
biológico, ocupa una posición
intermedia entre el carcinoma diferenciado (folicular o papilar) y
el carcinoma indiferenciado
o anaplásico.
Algunos autores (Ej. Los Japoneses) han incluido en este grupo a las
variantes de células
columnares, de células altas y trabecular del carcinoma papilar. Yo
prefiero no incluir
estas dentro del carcinoma poco diferenciado ya que considero
representan patrones
pobremente diferenciados del carcinoma papilar o folicular. Es
reconocible que si bien
estas variantes tienen curso clínico más agresivo y peor pronóstico
que el resto, todavía
mantienen algunas características importantes del carcinoma papilar
diferenciado. En mi
opinión el carcinoma pobremente diferenciado del tiroides, sólo
corresponde al Carcinoma
Insular.
Fue descrito por primera vez por la Dra. Maria Luisa Carcangiu, que
presentó una
casuística de 25 casos obtenidos por la revisión de láminas
histológicas con diagnóstico de
carcinoma del tiroides hecho en el Instituto de Anatomía Patológica
de la Universidad de
Florence hasta el año 1980.
De los 25 casos solo 8 eran hombres y 17 mujeres. El rango de edad
era entre 34- 76
años con una media de 55,7 años. Ninguno de los pacientes tenia
historia de exposición a
radiación en la infancia o adolescencia, pero solo 3 habían recibido
radiación al cuello
varios años antes por hipertiroidismo o bocio nodular antes del
diagnóstico de carcinoma
Los reportes médicos más actuales dejan ver que Italia y
Latinoamérica son los sitios
donde esta variante de cáncer tiroideo es mas frecuente,
representando cerca del 7%. Sin
embargo en EUA no es frecuente y solo alcanza aproximadamente el 2%.
El carcinoma poco diferenciado es mas frecuente en mujeres de la
tercera edad. Pero se
han reportado casos de adolescentes. Son fríos en la cintigrafía.
Hasta ahora no se
conoce su etiología, y aunque algunos tumores se han originado de un
carcinoma papilar o
folicular preexistente, otros han surgido de Novo.
70
Hallazgos clínicos.
Por lo general, se presenta como un nódulo tiroideo solitario, de
mediano a gran tamaño,
con o sin compromiso de linfonodos regionales, aunque frecuentemente
sí hay compromiso
ganglionar linfático. Pueden debutar con crecimiento rápido de una
masa en el cuello. No
es raro que los pacientes debuten por compromiso pulmonar o fractura
patológica (cráneo,
columna vertebral, etc.) por la frecuencia y predilección que el
carcinoma insular tiene por
el pulmón y los huesos para metastizar.
La tasa de mortalidad a los 5 años es aproximadamente entre el
50-60%.
Tienen comportamiento agresivo con muy alta incidencia de metástasis
hemolinfática. El
pronóstico es más favorable cuando el tumor está totalmente
encapsulado o cuando el
patrón de crecimiento insular ocurre focalmente dentro de un
carcinoma papilar o folicular
bien diferenciado. También influye el tipo de cirugía realizada y la
respuesta al radioyodo.
La tasa de recidiva después de la lobectomía o nodulectomía es tan
alta como el 50%. El
32% de los pacientes después de la tiroidectomía total tienen
recidiva hacia los tejidos
blandos del cuello.
PATOLOGIA.
Examen macroscópico:
La mayoría de los tumores insulares del tiroides tienen más de 3 cm.
de diámetro al
momento del diagnóstico. La superficie de corte es sólida,
blanquecina-pardusca clara con
frecuentes áreas de reblandecimiento debido a necrosis tumoral. Es
frecuente encontrar
nódulos satélites y extensión extratiroidea, aunque esta última es
menos frecuente que en
el carcinoma indiferenciado
Pueden ser encapsulados.
71
Fig. 29. Aspecto macroscópico de un Carcinoma Insular. Dr. S. Rey.
Examen Histológico.
La característica más importante de este tumor es el patrón de
crecimiento, formando
nidos o grandes islas de células tumorales. Los nidos o "ínsulas"
son bien definidos con
bordes netos, dando aspecto geográfico. No es raro encontrar
variaciones en el patrón de
crecimiento, con áreas sólidas, y con microfolículos, "festoon
like". Las células
tumorales son pequeñas, uniformes, algo monótonas, con escaso
citoplasma eosinófilo
pálido. El núcleo es hipercromático o vesicular. La actividad
mitótica es prominente, hay
necrosis e invasión vascular (aspecto periteliomatoso). Es posible
observar focos donde la
atipia nuclear es mayor, similar a la que se ve en el carcinoma
anaplásico pero el
significado de este hallazgo es aún incierto.
Ocasionalmente el aspecto que desarrolla el tumor en su crecimiento
hace que muchas
veces recuerde a un carcinoide. En áreas, pueden verse células
fusadas y focos de
carcinoma papilar mejor diferenciado.
Esclerosis puede ser prominente en algunos casos.
En el estudio citológico (PAAF) los frotis son muy celulares y con
abundante background
necrótico y detritus. Se pueden ver los nidos, trabéculas y
microfolículos con variable grado
de atipia celular.
72
Fig. 30. Material obtenido por PAAF, note el patrón insular de
crecimiento. (Lab. Dr. S. Rey)
Fig. 31. Carcinoma Insular. Note las islas bien delimitadas. (Lab.
Dr. S. Rey)
73
Inmunohistoquímica: Son Tiroglobulina y
TTF-1 positivos. Calcitonina negativa, aunque
en algunos tumores focalmente pueden mostrar reactividad para
marcadores
neuroendocrinos.
Estos tumores expresan el bcl-2 en más del 80% de los casos, solo el
25% de los casos
muestran expresión del p53.
Positividad al TP53 (nuclear) e incremento del Ki-67 (MIB-1) es
común en este tumor.
Ausencia de expresión membranosa de E-cadherin en contraste con el
tiroides normal y los
carcinomas bien diferenciados.
Diagnóstico diferencial.
El carcinoma pobremente diferenciado es un diagnóstico difícil, que
requiere de un
patólogo experimentado en tumores endocrinos ya que el espectro de
diagnósticos
diferenciales es muy amplio y contempla desde tumores propios del
tiroides hasta
metástasis. Los principales diagnósticos diferenciales a tener en
cuenta son:
1- Carcinoma medular: muchas veces el patrón de crecimiento del
carcinoma medular
y algunas características citológicas son muy parecidas al carcinoma
insular.
2- Tumores papilares o foliculares sólidos.
3- Carcinoide tiroideo y otros tumores neuroendocrinos.
4- Paragangliomas.
5- Metástasis al tiroides de melanoma, etc.
74
CARCINOMA INDIFERENCIADO O ANAPLASICO.
Es el tumor tiroideo más maligno y de más baja sobrevida. Está
compuesto entera o
parcialmente por células muy atípicas, indiferenciadas, que
demuestran su origen epitelial
gracias a la positividad inmunohistoquímica para marcadores
epiteliales.
Sinónimo: Carcinoma sarcomatoide, carcinoma de células gigantes,
carcinoma pleomórfico,
carcinosarcoma.
Representa solo el 5% de los tumores malignos del tiroides. Es un
tumor que
principalmente se presenta en pacientes ancianos, solo el 25% de los
pacientes son
menores de 65 años. Al igual que en casi todos los tumores
tiroideos, el carcinoma
anaplásico tiene mayor incidencia en las mujeres con una proporción
de 1,5:1
Su incidencia es aproximadamente 1-2 casos por millón de personas y
aunque varía en
distintas zonas geográficas por ejemplo en Europa es más incidente
que en EUA
Más de la mitad de las muertes ocurridas en EUA por cáncer del
tiroides son atribuidas al
carcinoma indiferenciado.
Fig. 32- Paciente de 78 años con gran masa tiroidea que correspondió
a Carcinoma anaplásico.
(Lab. Dr. Severino Rey)
75
Etiología.
La inmensa mayoría de los carcinomas anaplásicos han demostrado
evidencia de
originarse de un carcinoma papilar o folicular o menos frecuente de
un carcinoma
pobremente diferenciado preexistente.
Hallazgos clínicos.
Los pacientes con este tumor maligno se presentan con un nódulo
único (> 50%) o menos
frecuente con nódulos múltiples, que experimentan crecimiento rápido
y pueden llegar a
comprometer gran parte de la región anterior del cuello. La mayoría
de las veces
secundariamente al crecimiento y extensión a las estructuras
cervicales, los pacientes
sufren de ronquera (80%), disfagia (60%), parálisis de la cuerda
vocal (50%), dolor cervical
(20%). Cerca del 20% de los casos se presentan con masa cervical
anterior de rápido
crecimiento sin antecedente de enfermedad tiroidea previa.
Estos tumores son firmes y duros a la palpación y con altísima
frecuencia están fijos a las
estructuras blandas del cuello, comprometiendo los músculos,
traquea, esófago, nervio
laringeo, laringe y adenopatía cervical. Hasta el 40% de los
pacientes tienen metástasis a
distancia al momento del diagnóstico (en orden decreciente pulmón,
huesos, cerebro,
corazón). Los carcinomas indiferenciados son considerados T4 (en la
TNM). Muchas
veces el diagnóstico diferencial obligatorio es el Linfoma maligno
primario del tiroides.
Durante mi trabajo profesional en el Hospital Del Salvador en
Santiago de Chile
diagnostiqué en un estudio de autopsia de una mujer de 72 años
metástasis de carcinoma
anaplásico tiroideo al hígado, pericardio, ventrículo izquierdo,
linfonodos cervicales y
mediastinales, y con trombosis de vena pulmonar izquierda y cerebro.
En la casuística de mi laboratorio tuvimos 3 casos de carcinoma
anaplásico, dos de ellos
propios y un tercero recibido en consulta del Norte de Chile. Los 3
pacientes eran mayores
de 65 años (69, 70 y el de consulta 66 años). Todos tenían historia
de bocio multinodular
previo de larga data y consultaron por rápido crecimiento de la
región anterior del cuello,
disfagia y en dos de ellos había disnea y dolor cervical. En dos
pacientes había metástasis
a distancia en pulmón izquierdo y linfonodos cervicales. En el
tercer paciente se demostró
metástasis linfática, pulmonar, suprarrenal y costillas (2)
toráxicas. Los tres pacientes
tenían en la histología componente fusocelular y células grandes. En
uno de ellos se
demostró pequeño fragmento de carcinoma papilar (0.3cm). Todos
fallecieron antes de
cumplir los 6 meses de haber sido diagnosticados por PAAF (2, 4 y
51/2 meses
respectivamente)
76
Patología.
Estudio citológico.
Los frotis citológicos obtenidos por PAAF de un carcinoma anaplásico
son
extremadamente celulares. Constituye una de las entidades donde es
típica la presencia de
células sueltas (discohesión celular), aunque también se pueden
reconocer algunos grupos
celulares. Las células son muy pleomorficas, desde epiteloideas
hasta fusadas. Los
núcleos son atípicos, bizarros con nucléolo visible y cromatina
grumosa tosca. Células bi o
trinucleadas (células gigantes) se pueden reconocer. El fondo
citológico es sucio con
detritus celular, necrosis tumoral y frecuentes leucocitos
polinucleares.
En la inmensa mayoría de los casos, el diagnóstico se hace por la
PAAF.
Macroscopía.
Cuando examinamos un tiroides con un carcinoma anaplásico advertimos
que son tumores
por lo general muy grandes reemplazando extensamente el parénquima
glandular, tienen
aspecto carnoso, firmes a pétreos, de color blanquecino, con
frecuentes áreas de
reblandecimiento por necrosis y hemorragia tumoral y menos
frecuentemente cambios
quísticos. En la inmensa mayoría de los pacientes típicamente se
advierte extensión más
allá de la cápsula glandular hacia los tejidos blandos incluyendo
esófago, laringe, faringe,
linfonodos regionales, etc.
Fig. 33. Aspecto macroscópico de un carcinoma Anaplásico.
77
Histología.
Estos tumores tienen un espectro amplio de apariencia histológica,
pero por lo general se
componen de células fusadas, células gigantes pleomorficas y células
epiteloideas. El
porcentaje de cada una de estas células es variable y depende de
cada caso. Las células
fusadas son las más frecuentes y tienen marcada atipia nuclear y
binucleación,
haciéndonos pensar en fibrosarcoma, leiomiosarcoma o carcinosarcoma.
Muchas veces
estos tumores son muy vascularizados y pueden tomar apariencia
Hemangiopericitoma-
like. Células con aspecto escamoide u osteoclásticas son reconocidas
con relativa
frecuencia. El tumor tiene crecimiento infiltrativo, con actividad
mitótica prominente (mitosis
tripolares). La necrosis y la hemorragia tumoral es una
característica.
Cuando puncionamos a un paciente con un nódulo tiroideo que ha
tenido crecimiento
rápido y el extendido citológico es rico en polimorfonucleares
neutrófilos, el diagnóstico
diferencial debe siempre contemplar la tiroiditis aguda y el
carcinoma anaplásico. Es
imprescindible correlacionar con antecedentes clínicos, y factores
epidemiológicos.
Fig. 34. Carcinoma Anaplásico del tiroides.
Inmunohistoquímica.
Los tumores anaplásicos del tiroides expresan positividad para
marcadores epiteliales y la
Citoqueratina es expresada en la casi totalidad de los casos. Según
algunos estudios, los
"cócteles" de anticuerpos de citoqueratinas fueron expresados en
casi el 80% de los casos.
El EMA (antígeno de membrana epitelial) es observado positivo en
casi el 45% de los
tumores indiferenciados del tiroides. Por el contrario, el antígeno
carcinoembrionario
78
(CEA) es raro encontrarlo positivo en las
células neoplásicas (< 10%) y es usualmente
positivo en aquellos tumores con amplia diferenciación escamoide.
Es característica de estos tumores tiroideos la negatividad de la
tinción de Tiroglobulina, lo
que hace muchas veces más difícil el diagnóstico para el patólogo.
En algunos casos
pueden verse áreas de inmunoreacción para la tiroglobulina y esto se
debe a la remanencia
de fragmentos de tumor mejor diferenciado previo (Ej. Papilar o
folicular).
El TTF-1 es también poco frecuente positivo.
Lo más típico de estos tumores es la positividad intensa de las
células indiferenciadas al
TP53.
Para lograr un diagnóstico definitivo, muchas veces el patólogo debe
realizar varias
reacciones inmunohistoquímicas para descartar origen muscular
(rabdomiosarcoma y
leiomiosarcoma), fibrohistiocítico, melanoma, etc. El cóctel debe
incluir Desmina, Actina,
Vimentina, HMB45 y Melan A, Myo-D1, factor VIII, CD31 CD34 (para
angiosarcomas),
CD45 (para linfoma de células grandes), entre cualquier otro que se
considere necesario
para aclarar el diagnóstico.
El estudio con microscopía electrónica no es frecuente en muchos
países latinoamericanos
pero las referencias bibliográficas indican la presencia de uniones
celulares de tipo epitelial.
En la actualidad se han descrito varias variantes de tumor
indiferenciado del tiroides.
1- Variante osteoclástica: se caracteriza por la extensa
presencia de células gigantes
multinucleadas histiocíticas osteoclastos-like que expresan
positividad para el CD68.
2- Variante carcinosarcoma: la presencia de hueso y cartílago
neoplásicos hace su
clave diagnóstica.
3- Variante paucicelular: Es típico encontrar áreas
densamente esclero-fibrosas con
zonas de baja densidad celular. Las células tumorales generalmente
son fusadas y
quedan atrapadas en el estroma fibroso. Se hace necesario hacer el
diagnóstico
diferencial con la tiroiditis de Riedel
4- Variante linfoepitelioma-like: los tumores de esta
variante recuerdan al
linfoepitelioma nasofaringeo. No se ha encontrado asociación con el
virus Epstein
Barr.
En las investigaciones de genética molecular, el hallazgo más típico
encontrado es la
mutación en el TP53 y su asociación con el carcinoma anaplásico.
También se ha descrito
la mutación beta-catenin.
79
PRONOSTICO.
La sobrevida a los 5 años es extremadamente baja y fluctúa según
series entre 0-14 %,
esto se debe a su gran agresividad y poder de diseminación. El
promedio de vida es entre
3 y 6 meses.
Yo he examinado una biopsia de una mujer de 79 años que hacia 7 años
atrás se le había
realizado tiroidectomía total por un tumor tiroideo de crecimiento
muy rápido. En ese
momento le fue diagnosticado carcinoma indiferenciado del tiroides
con predominio de
células fusadas (el diámetro mayor del tumor era 6 cm). Mi actual
revisión se debió a que
la paciente se encontraba hospitalizada por un cuadro de
condensación pulmonar atípico.
La evolución tan "benigna" que había tenido su tumor anaplásico le
daba sospecha de error
en el diagnóstico patológico a los internistas tratantes. Realicé
varios cortes adicionales y
varias tinciones inmunohistoquímicas (AE-1/AE3, Actina, CD 34, Melan
A, Tiroglobulina,
CD68, etc) y todo apoyó hacia carcinoma indiferenciado del tiroides.
Finalmente la paciente
falleció por distress respiratorio y en el estudio necrópsico no se
encontraron metástasis.
Aunque es muy poco frecuente, algunos pacientes con este tumor
tienen una más
favorable evolución y mejor pronostico. Algunos factores han
influido en este
comportamiento y entre ellos están:
C) Que el componente anaplásico sea muy pequeño dentro de un tumor
diferenciado del tiroides (papilar, folicular), generalmente menor a
1cm.
D) Tumores de hasta 5 cm y que estén bien localizados.
Agrupamiento por etapas del carcinoma tiroideo
anaplásico/indiferenciado
Todos los cánceres tiroideos anaplásicos se consideran en etapa IV,
lo que refleja el mal
pronóstico de
este tipo de
cáncer.
Etapa IVA: T4a, cualquier N, M0: el tumor es de cualquier
tamaño y ha crecido más allá
de la glándula tiroides para invadir los tejidos cercanos del cuello
y pudiera o no haberse
propagado a los ganglios linfáticos locales del cuello, pero no a
áreas distantes.
Etapa IVB; T4b, cualquier N, M0: el tumor es de cualquier
tamaño y ha vuelto a crecer en
la columna vertebral o hacia los vasos sanguíneos grandes que están
cercanos, pudiese o
no haberse propagado a los ganglios linfáticos, pero no se ha
propagado a áreas distantes.
Etapa IVC: cualquier T, cualquier N, M1: el tumor es de
cualquier tamaño y pudiese o no
haberse propagado a los ganglios linfáticos. El tumor se ha
propagado a áreas distantes.
80
CARCINOMA ESCAMOSO DEL TIROIDES.
Definición: Es un tumor epitelial raro que se caracteriza por
estar constituido mayoritaria o
enteramente por células neoplásicas con diferenciación escamosa.
Esta variante representa el 1% de todos los canceres de la glándula
tiroides.
Las células escamosas en el tiroides pueden ser derivadas
1- De tres remanentes embriológicos. Son, el epitelio tímico,
remanentes del
conducto tirogloso y restos del último cuerpo branquial.
2- También pueden aparecer como metaplasia escamosa en el contexto
de bocio
multinodular, post biopsia y en tiroiditis crónica (Hashimoto).
3- Como parte del carcinoma papilar, carcinoma mucoepidermoide, etc.
4- Teratomas.
Hallazgos clínicos.
El carcinoma escamoso del tiroides es más frecuente en mujeres que
en hombres (radio
2:1) y en pacientes ancianos con antecedente de enfermedad tiroidea
de larga data. Su
presentación clínica es muy similar a la del carcinoma anaplásico.
Tiene crecimiento rápido
y se asocia a síntomas derivados por la compresión de estructuras
cervicales (cuerdas
vocales, nervios, vasos sanguíneos, traquea, esófago, etc.).
Patología.
Es muy importante para el diagnóstico de carcinoma escamoso
reconocer que el
componente escamoso maligno represente la totalidad del tumor y NO
encontrar vestigios
de tumores tiroideos diferenciados o anaplásicos.
El carcinoma epidermoide del tiroides usualmente compromete ambos
lóbulos de la
glándula, llegando a tener varios centímetros de diámetro mayor.
Tiene consistencia firme y
no es raro palpar áreas de reblandecimiento por necrosis tumoral. No
es infrecuente
reconocer nódulos satélites. La superficie de corte es granular, de
color blanco-grisáceo y
con frecuentes zonas de necrosis.
Los aspirados citológicos son casi siempre diagnósticos, son
típicamente frotis muy
celulares con fondo citológico sucio por necrosis, detritus y
hemorragia. Es posible
encontrar algunos eosinófilos. Las células neoplásicas tienen
abundante citoplasma
eosinófilo con núcleos atípicos y formación de queratina. Se pueden
observar perlas
queratínicas. En secciones histológicas se deben reconocer puentes
intercelulares. Es
81
característico de este tumor la predilección
por la invasión vascular, perineural y extensión
extratiroidea.
Siempre que un frotis citológico de un nódulo tiroideo es informado
como carcinoma
escamoso, debemos descartar se trate de una metástasis al tiroides
de un cáncer
escamoso de la región de la cabeza y cuello (piel y tracto
aerodigestivo superior) y pulmón.
Para ello, se hace necesario solicitar una batería de exámenes
invasivos y radiológicos en
busca de tumor primario.
Casi el 50% de los casos de carcinoma escamoso del tiroides son
pobremente
diferenciados.
Este tumor es fuertemente positivo para citoqueratina 19 (CK19) pero
negativo para CK1,
4, 10, 13, y CK20. Casos ocasionales han sido positivos para
tiroglobulina.
El pronóstico de esta variante carcinoma tiroideo es muy similar al
del carcinoma
anaplásico del tiroides.
Fig. 35. Carcinoma Escamoso del Tiroides. (Dra. Caramés, Dr.
Cameselle T)
82
CARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE DEL TIROIDES.
Es un tumor maligno de bajo grado, que exhibe una combinación de
componente mucoso y
epidermoide en proporciones bastante similares. Probablemente deriva
de epitelio folicular
metaplásico, de ahí que este tumor sea más frecuente en glándulas
con tiroiditis linfocítica
crónica donde la metaplasia escamosa es frecuente.
Es un tumor muy poco frecuente, aunque muestra marcada predilección
por el sexo
femenino.
El carcinoma mucoepidermoide se caracteriza por ser de gran tamaño,
con frecuencia
puede alcanzar entre 12-15 cm de diámetro mayor. Son duros a firmes
a la palpación, no
dolorosos y con frecuencia tienen extensión extratiroidea (hasta el
25% de los casos la
presentan al momento del diagnóstico).
Patología.
La superficie de corte es pardo café a amarillenta, son bien
circunscritos pero no
encapsulados. Con frecuencia exhiben material mucoso en la
superficie de corte y espacios
quísticos. Necrosis tumoral es frecuente.
Histológicamente, se caracterizan por la mezcla de componente
escamoso y
mucosecretor. Células en anillo de sello son típicas al igual que la
presencia de mucina
extracelular (PAS, alcian Blue y mucicarmin +). Espacios quísticos
rellenos de mucina o
material queratínico se pueden observar. Frecuentemente se reconoce
patrón cribiforme a
sólido con menor cantidad de mucina.
En el tejido tiroideo adyacente es frecuente observar infiltración
linfocítica prominente.
Este tumor tiene predilección por metastizar hacia los linfonodos
regionales donde es
frecuente encontrar cambios quísticos importantes.
Tienen buen pronóstico.
El diagnóstico diferencial es con el carcinoma mucinoso
primario del tiroides. Este es
muy raro, y se caracteriza por presentarse como un nódulo que puede
ser quístico debido a
la gran cantidad de mucina extracelular. Por lo general son poco
delimitados y se
caracterizan por abundantes lagos de material mucoideo que atrapa
nidos de células
tumorales atípicas con nucleolo prominente.
El material mucoideo es de tipo sulfato, PAS; Mucicarmin y Alcian
Blue +
Siempre que nos enfrentamos a esta variante debemos descartar
metástasis al tiroides de
carcinoma mucinoso del pulmón, mama, colon y glándulas salivales.
83
CARCINOMA MEDULAR DEL TIROIDES.
El carcinoma medular del tiroides constituye un campo de
investigación fascinante y a la
vez un desafió inmenso para todos los que nos dedicamos a la
patología endocrina por su
histogénesis, patrones clínicos e histológicos y alteraciones
genéticas. Este tumor se ha
reportado en caballos, vacas, ratones y toros. Es el tercer tumor
más frecuente del tiroides.
Fue reconocido como entidad clínica por Hazard en 1959. Pero fue
Williams el que
posteriormente propuso que este tumor tenía origen en las células
parafoliculares (o células
C). Hasta la fecha se ha mantenido esta teoría. Estas células son
derivadas de la cresta
neural aunque algunos autores insisten que su origen es en el último
cuerpo branquial,
apoyados en estudios con pacientes con Síndrome Di George. Las
células C se
encuentran mayormente en las caras laterales de los 2/3 superiores
de ambos lóbulos
glandulares y su número varía según la edad, siendo mayor en niños
menores de 6 años.
Su función es producir la calcitonina, indicador plasmático de este
tumor. Por método de
inmunoperoxidasa se puede marcar células productoras de calcitonina
en muestras de
biopsias.
Las lesiones que se originan de las células C son.
- Hiperplasia de células C.
- Adenoma de células C.
- Carcinoma Medular.
- Carcinoma mixto medular-folicular.
A diferencia del carcinoma papilar, no se ha encontrado relación
etiopatogénica entre el
antecedente de radiación en la región de la cabeza y cuello y el
carcinoma medular. En
ratas se ha relacionado el tratamiento con bajas dosis de yodo 131
con leve incremento de
la incidencia de este tumor. Si se ha relacionado el estado crónico
de hipercalcemia con el
desarrollo de carcinoma medular.
Este tumor representa entre el 5-10 % de todos los tumores malignos
de la glándula
tiroidea.
Formas de presentación del Carcinoma Medular.
A) Familiar hereditaria. Representa alrededor del 25%
de los casos. Es autosómica
dominante. Son causados por una mutación en el protooncogen RET
y forman
parte del Síndrome de neoplasia Endocrina Múltiple IIa y IIb (MEN
IIa, IIb). Los
pacientes con MEN IIb se presentan en la infancia mientras que los
MEN IIa se
84
presentan en la adolescencia tardía o adultez
temprana. La edad promedio de
presentación en los pacientes con MEN IIa es alrededor de los 20
años. Según
varios reportes los carcinomas medulares asociados a MEN IIB tienen
peor
pronóstico y tienden a metastizar tempranamente.
B) Forma esporádica (70-80%). Su etiología es
desconocida. Es más frecuente entre
la 5ta y 6ta décadas de la vida con edad promedio de 52 años. En dos
casos de
nuestra casuística, al examinar la pieza quirúrgica existía extenso
compromiso por
Tiroiditis de Hashimoto. Para algunos autores la co-existencia de
ambos procesos
en solo una coincidencia.
Los pacientes usualmente consultan por un nódulo tiroideo no
doloroso, o síntomas
derivados de metástasis linfática regional o en otros órganos
distantes (30% de los casos).
Otros síntomas como diarreas acuosas severas o flushing por altos
niveles de calcitonina
secretada por el tumor forman parte del escenario clínico de estos
pacientes. No es una
rareza que los enfermos desarrollen síndromes endocrinos
paraneoplásicos causados por
la producción de aminas y péptidos (Ej. Péptido intestinal
vasoactivo) por las células
neoplásicas. Síndrome de Cushing ha sido frecuentemente
diagnosticado en pacientes
con Carcinoma Medular secundario a la excesiva producción de
adrenocorticotropin por las
células tumorales. También se ha reportado Síndrome Carcinoide
secundario a la
producción de Serotonina o aminas relacionadas
En aquellos pacientes con MEN IIa los síntomas del carcinoma medular
pueden estar
enmascarados por aquellos relacionados con lesiones suprarrenales o
paratiroideas
(hiperplasia o tumores como el Feocromocitoma) tales como
hipertensión o arritmias
Cardíacas.
Este tumor se localiza principalmente en el tercio medio del lóbulo
tiroideo donde son
predominantes las células C. El diagnóstico de laboratorio de ambas
formas de carcinoma
medular se hace por la detección de altos niveles plasmáticos de
calcitonina. Otro
marcador que apoya el diagnóstico de este tumor es el Antígeno
Carcinoembrionario (CEA)
aunque no con la misma sensibilidad y especificidad de la
Calcitonina.
PATOLOGIA.
Citología.
En la tabla 3 se exponen las principales características citológicas
del carcinoma medular.
85
Características citológicas del Carcinoma
Medular.
FORTIS MUY CELULARES.
CELULAS SON POLIGONALES, REDONDAS, OVALES O FUSADAS, Y MEZCLA
DE ELLAS.
CELULAS SUELTAS (DISCOHESION CELULAR ES TIPICO) O EN PEQUEÑOS
GRUPOS.
NUECLEOS EXCENTRICOS CON PLEOMORFISMO VARIABLE (aspecto
plasmocitoide)
CELULAS BIZARRAS MONO, BI, MULTINUCLEADAS CON CROMATINA EN
"SAL Y PIMIENTA".
INCLUSIONES INTRANUCLEARES Y HENDIDURAS PUEDEN VERSE.
AMILOIDE QUE SE TIÑE CON ROJO CONGO.
GENERALMENTE EN EL CITOPLASMA SE OBSERVAN GRANULOS ROJIZOS
(TINCION DE GIEMSA).
NO SE OBSERVA COLOIDE
Tabla 3
Fig. 36. Citología de un Carcinoma Medular. Note la discohesión
celular y aspecto plasmocitoide de las
Células. Lab. Dr. Severino Rey
86
El aspecto macroscópico del carcinoma
medular no es llamativamente diferente al de
otros carcinomas tiroideos. Son generalmente firmes, con superficie
de corte lisa,
blanquecina- grisácea a pardusca clara. Son bien delimitados, pero
carecen de cápsula.
Pueden observarse calcificaciones macroscópicas. Al examinar una
glándula tiroidea con
diagnóstico citológico de carcinoma medular, una herramienta para
saber la forma clínica
es evaluar la multicentricidad del tumor. Por lo general, los
carcinomas medulares
esporádicos son unilaterales, mientras que los familiares son
bilaterales y múltiples. Según
la serie de Block y cols. Los carcinomas medulares familiares eran
bilaterales en 40 de 41
casos estudiados. Siempre que examinemos una glándula tiroides
extraída quirúrgicamente
por sospecha de carcinoma medular (por altos niveles de calcitonina,
PAAF sospechosa,
etc) debemos revisar múltiples cortes histológicos, aunque lo ideal
es procesar toda la
glándula en busca de microcarcinomas (< 1cm de diámetro). La
incidencia de estos
"incidentalomas" ha ido mostrando constante incremento según
distintas series.
Fig. 37. Carcinoma medular, aspecto macroscópico.
87
Histología.
El espectro histológico del Carcinoma Medular es muy amplio, que en
muchas ocasiones
puede simular un carcinoma diferenciado o una metástasis al
tiroides.
Las células tumorales suelen ser redondas, poligonales o fusadas,
con frecuente mezcla de
ellas. Algunos tumores exhiben células pequeñas, recordando el tumor
de células
pequeñas (oat cell) de otros órganos, como el pulmón. Células
gigantes multinucleadas o
binucleadas pueden ser reconocidas y muy rara vez ser predominantes.
Los núcleos, tienen ligera variación en el tamaño y forma, suelen
ser redondos a ovales
con cromatina grumosa y nucléolo inconspicuo. En algunas células se
reconocen pseudo
inclusiones citoplasmáticas similares a las vistas en el carcinoma
papilar.
El citoplasma es eosinofílico o amfofílico y finamente granular, y
en ocasiones es claro.
Es posible reconocer ocasionalmente vacuolas intracitoplasmáticas
mucina + al igual que
mucina libre.
Por lo general en tumores pequeños no es frecuente encontrar
necrosis ni hemorragia
tumoral y la actividad mitótica es baja. Aunque en tumores de mayor
tamaño, éstas se
hacen más frecuentes, acompañadas de invasión linfática.
Es característico del carcinoma medular la presencia de
Amiloide estromal (más del 85%
de los pacientes) reconocido por tinción de Rojo Congo.
Adicionalmente al amiloide, se
observa colágeno en cantidad variable, calcificaciones y rara vez
cuerpos de psamomas.
Fig. 38. Carcinoma Medular del Tiroides.
Una característica importante que distingue ambas formas clínicas de
presentación de
carcinoma medular es el desarrollo de Hiperplasia de células C, que
es notoria en la forma
88
familiar. En estos pacientes, es notoria la
presencia de focos de hiperplasia de células C
en áreas adyacentes al tumor. La presencia de hiperplasia de células
C en el escenario de
un carcinoma medular esporádico, debe poner en alerta tanto al
clínico y al patólogo sobre
la posibilidad de tratarse de una variante familiar, lo que
conllevaría realizar a varios
miembros de la familia varios test clínicos para descartarlo.
Resulta muy interesante ante un caso donde existe hiperplasia de
células C o
microcarcinoma diferenciarlo de metástasis intratiroidea. En este
último caso, hay que
reconocer émbolos intravasculares y a diferencia en los casos de
hiperplasia de células C
o microcarcinomas no hay tanta atipia celular como en las metástasis
al tiroides. Un dato a
tener siempre en cuenta es que cuando hay hiperplasia de células C
cerca de un tumor por
raro que parezca debe descartarse siempre un carcinoma medular.
Desde el punto de vista inmunohistoquímico, los carcinomas medulares
expresan una
batería de marcadores neuroendocrinos como Calcitonina (>95%),
Cromogranina Ay B,
Sinaptofisina. Además de CEA, calbindin D 28, antígeno
carcinoembrionario, vimentina,
neurofilamentos, HCG, somatostatina (5%), péptido liberador de
gástrina (30%), VIP.
Algunos factores que se han sido relacionados a baja sobrevida han
sido:
1- Necrosis
2- Focos escamosos
3- Edad mayor de 45 años
4- Presencia de focos oxifilicos
5- Expresión de calcitonina en menos del 50 % en las células
neoplásicas.
Agrupación por etapas del carcinoma medular de tiroides
La agrupación por etapas del carcinoma medular de tiroides en las
personas de cualquier
edad es la misma para el carcinoma papilar o folicular en las
personas mayores de 45 años
de edad.
Etapa
Tasa de supervivencia relativa a 5 años
I
100%
II
97%
III
78%
IV
24%
89
Tabla # 4. Variantes de Carcinoma Medular del Tiroides.
VARIANTES DE CARCINOMA MEDULAR.
1- Oncocítico
2- Amficirino
3- Escamoso.
4- Células claras
5- Paraganglioma-like.
6- Células fusadas.
7- Angiosarcoma-like
8- Glandular (tubular o folicular)
9- Células gigantes.
10- Papilar o pseudopapilar con verdaderas papilas o
pseudopapilas
artefactuales
11- Células pequeñas.
12- Productor de melanina.
Diagnóstico diferencial.
El carcinoma medular puede simular una gran variedad de tumores
tanto benignos como
malignos primarios del tiroides. Muchas veces su histología
impresiona un carcinoma
papilar por la presencia de pseudo papilas y algunas pseudo
inclusiones citoplasmáticas.
Pero un examen minucioso lo descarta por no demostrar verdaderas
papilas y la ausencia
de las típicas alteraciones nucleares del carcinoma papilar. La
variedad esclerosante del
carcinoma papilar a veces se presta a confusión debido a la cantidad
de estroma
colagenizado e hialinizado y la presencia de nidos sólidos de
células tumorales atrapadas.
La variante esclerosante es negativa para la Amiloide y positiva
para inmunotinción de
tiroglobulina.
Otro diagnóstico diferencial a tener en cuenta es el carcinoma
folicular por el frecuente
patrón folicular de crecimiento, aunque características típicas del
tumor medular deben ser
s encontradas, como el estroma amiloidótico. Aunque en casos muy
raros la entera
predominancia del patrón folicular obliga a que sea descartado por
técnicas de
inmunohistoquímicas con la Tinción de Calcitonina, que resulta
negativa en los carcinomas
foliculares y la tiroglobulina que es intensamente positiva en los
foliculares.
90
El Plasmocitoma es otro diagnóstico diferencial
a contar por el aspecto plasmocitoide que
en ocasiones adoptan las células tumorales del carcinoma medular.
Otros diagnósticos diferenciales deben ser, el carcinoma anaplásico,
el linfoma maligno,
sarcomas, adenomas hialinizantes, bocio amiloidótico, tumores
oncocíticos y metástasis
(como el carcinoma renal), entre otros.
Diseminación y metástasis.
La posibilidad de metástasis a los linfonodos aumenta con el tamaño
del tumor, aunque se
han reportado casos que con microcarcinomas medulares tienen varios
linfonodos
metastásicos. Los sitios iniciales de metástasis linfática incluyen
los de la región central y
los cervicales laterales.
El carcinoma medular puede metastizar a órganos distantes como
pulmones, hígado,
hueso, y adrenales. Se han documentados pacientes con MEN IIa y IIb
que han presentado
metástasis a los feocromocitomas que forman parte de su síndrome de
neoplasia endocrina
múltiple.
Tratamiento.
El tratamiento definitivo para ambas formas clínicas es la
tiroidectomía total más la
disección linfática central y cervical.
La medición de calcitonina sérica debe realizarse con frecuencia
dado que resulta un buen
marcador de recidiva tumoral.
91
LINFOMA Y OTRAS NEOPLASIAS HEMATOPOYÉTICAS DEL TIROIDES.
La presencia de linfocitos y otras células sanguíneas (como los
eosinófilos) en tiroides, es
siempre anormal y reflejan desordenes autoinmunitario,
inflamatorios, granulomatosos, fase
resolutiva de procesos inflamatorios y neoplásicos. Las células
linfoides involucradas en
los trastornos autoinmunes son tanto los de estirpe B como los T,
además de las células
del sistema monocítico-macrofágico. Los desordenes autoinmunes del
tiroides, son con
frecuencia encontrados en varios miembros de la familia, sugiriendo
cierta predisposición
genética, así como la presencia de ciertos anticuerpos contra varios
componentes del
tiroides han sido demostrados.
La principal causa de linfocitos en el tiroides es la Tiroiditis
de Hashimoto, descrita en
1912 por Hashimoto al estudiar cuatro pacientes con tiroides con
agrandamiento simétrico
y consistencia firme. Dada su alta frecuencia y relación con otras
enfermedades del tiroides
aprovecho para hacer una breve descripción de esta entidad. La
Tiroiditis de Hashimoto se
observa más frecuentemente en mujeres y es causa importante de
hipotiroidismo, aunque
ocasionalmente en breves períodos hay hiperfunción tiroidea. En
etapas iniciales, es
notable un aumento de tamaño simétrico de la glándula, que puede
alcanzar un peso de
hasta 100 gramos. A medida que progresa la enfermedad hay atrofia
importante,
provocando la característica disminución del tamaño tiroideo en
estadio final. Existen varias
clasificaciones para esta entidad, que intentan agrupar tanto el
aspecto clínico y
morfológico, la que yo prefiero usar es la de Hazard, que incluye:
1) la tiroiditis de
Hashimoto(struma linfomatoso) con sus variantes de predominio
linfoídeo, la variante
fibrosa (10-13%) y la variante fibrolinfoidea, una combinación de
las dos anteriores, 2) la
tiroiditis linfocítica y la tiroiditis crónica inespecífica.
La glándula con tiroiditis de Hashimoto, es típicamente de
consistencia firme, con
acentuación de la lobulación del parénquima a causa de del
incremento fibroso interlobular.
El parénquima, es de color pardo claro a amarillento como
consecuencia de la gran
abundancia de linfocitos. Histológicamente, la tiroiditis de
Hashimoto se caracteriza por
folículos pequeños y atróficos, con ausente o muy escasa cantidad de
coloide denso. Lo
más llamativo es la infiltración estromal por linfocitos, células
plasmáticas, inmunoblastos.
Es infrecuente, que las células linfoides infiltren el epitelio
folicular atrófico. Es muy
importante reconocer la formación de folículos linfoides con centros
germinales
hiperplásticos.
92
Otras causas de linfocitos en el tiroides son:
1- Bocio tóxico difuso
2- Hiperplasia nodular tóxica y no tóxica
3- Enfermedad de Riedel
4- Tiroiditis asociada a radiación
5- Tiroiditis asociada a drogas (Litio, Fenitoina, yodo y
Amiodarone)
6- Tiroiditis granulomatosa subaguda
7- Tiroiditis peritumoral
8- Fase cicatrizal de tiroiditis aguda, post traumática o post
quirúrgica
9- Linfoma tiroideo y otras enfermedades linfoproliferativas.
10- Anomalías del desarrollo como Timo ectópico, o linfocitos
asociados con restos del último cuerpo branquial.
LINFOMA TIROIDEO.
El linfoma primario del tiroides se ha documentado desde 1940-1950.
El linfoma maligno puede involucrar al tiroides como parte de un
linfoma
sistémico(secundario) o puede originarse primariamente en la
glándula.
Los linfomas primarios del tiroides son raros y representan el 5% de
todos los tumores
tiroideos y alrededor del 3 al 7% de todos los linfomas
extranodales.
Es más frecuente en personas mayores de 65 años y en hombre, con una
proporción
Hombres-Mujeres de 7:3. Ciertos investigadores consideran que los
linfomas tiroideos
representan una sola entidad clinicopatológica, el Linfoma MALT
(asociado a mucosas).
En las clasificaciones REAL (europea- americana) y en la de la OMS,
los linfomas son
incluidos bajo una sola terminología, como "Marginal zone B cell
lymphoma of MALT-
type".(EMZBCL por sus siglas en Inglés) El linfoma MALT se origina
como resultado de
procesos autoinmunes o inflamatorios, de hecho, pacientes con
tiroiditis de Hashimoto
tienen una alta incidencia de linfoma tiroideo si son comparados con
pacientes de la
misma edad y sexo sin tiroiditis autoinmune.
93
Clínica.
En un principio, se debe distinguir entre un linfoma originado en
cualquier parte del
cuello o el mediastino y que el tiroides tenga compromiso
secundario. El pronóstico y
tratamientos son diferentes. En aquellos paciente donde el tumor es
demasiado grande,
es muy difícil establecer la diferencia en un alto porcentaje de los
casos. Cuando en un
Linfoma Hodgkin, el tiroides está involucrado, se trata de extensión
directa desde un
linfonodo regional.
Los pacientes, generalmente se presentan con una masa cervical
anterior de
crecimiento rápido(con frecuente extensión fuera de la glándula),
dolorosa, que se
acompaña de ronquera, disfagia, disnea, tos y hemoptisis. Los test
de función tiroidea,
demuestran hipotiroidismo, pues muchas veces tienen larga historia
de tiroiditis o bocio.
Es imprescindible descartar el Carcinoma Anaplásico.
Patología.
Macroscopía. El linfoma puede comprometer uno o ambos lóbulos
glandulares,
dependiendo del tamaño y aunque pueden alcanzar hasta 20 cm,
usualmente miden en
promedio 5-6 cm. La consistencia varía de blandos y carnosos a
firme. Pueden tener
lobulación, multinodularidad o ser totalmente difusos, pudiéndose
advertir algunos
quistes. La superficie de corte es lisa, rosado pálido a blanquecina
grisácea. Focos d
hemorragia y necrosis tumoral pueden encontrarse sobretodo cuando
son tumores de
gran tamaño. Es frecuente observar extensión hacia el tejido adiposo
y muscular del
cuello adyacente.
Microscopía. Al examinar frotis citológicos de un linfoma tiroideo,
es llamativo la gran
cantidad de células linfoides, que han perdido su cohesividad.
Siempre que se tenga la
sospecha clínica de un linfoma, debemos tener mucha más suavidad al
hacer el
extendido, para evitar aplastamiento celular y evitar artefactos
para la interpretación
diagnóstica.
Muchas veces resulta casi imposible hacer el diagnóstico diferencial
entre un linfoma de
la zona marginal y un proceso inflamatorio-infeccioso en un
extendido citológico, dado
que los linfomas de la zona marginal están compuestos por una mezcla
de linfocitos
pequeños atípicos, centrocitos, inmunoblastos, linfocitos B
monocitoides y células
plasmáticas. Tenemos que considerar que en una citología no tenemos
disponible el
patrón de crecimiento tumoral y es necesario aportar siempre que sea
factible al
endocrinólogo el más acertado diagnóstico para evitar cirugía,
muchas veces debemos
realizar algunas técnicas moleculares al frotis, que son útiles en
el diagnóstico de
linfomas.
94
Fig. 39. Aspirado citológico de un linfoma tiroideo. Note la gran
celularidad y ausencia de
Células epiteliales. Dr. S. Rey
Los linfomas tiroideos incluyen: 1) el linfoma de células B
de la zona marginal
extranodal (MZBL). 2) el MZBL de tipo MALT con transformación hacia
células
grandes (mixto MZBL y difuso de células grandes). 3) el linfoma
difuso de células
grandes sin MZLB. Y 4) linfoma folicular, linfoma Anaplásico de
células grandes,
linfoma de células T.
El Linfoma de la zona marginal B (MALT) tiene un patrón vagamente
nodular a difuso,
compuesto de células linfoides atípicas, centrocitos, inmunoblastos,
y plasmocitos.
Centros germinales reactivos pueden estar colonizados por células
neoplásicas. La
lesión linfoepitelial, que representa la infiltración de los
folículos tiroideos por células
neoplásicas malignas B que distienden y rellenan el lumen folicular.
95
Fig. 40. Linfoma Tiroideo. Infiltración intersticial y en epitelio
folicular.
Fig.41. Linfoma MALT del tiroides. Lesión linfoepitelial. Dr. S.Rey.
96
Fig. 42. Linfoma tiroideo de Células B, difuso. Dr. S. Rey
Muchas veces, es necesario el uso de inmunotinción con citokeratina
para demostrar la
infiltración neoplásica del epitelio folicular.
Es frecuente encontrar focos únicos o múltiples de transformación de
linfoma de células
grandes hacia componente de bajo grado. También áreas de linfoma
difuso de células
grandes pueden ocurrir en ausencia de áreas de bajo grado. El
componente de células
grandes tiene un espectro citológico amplio, que recuerda a
centroblastos,
inmunoblastos, células plasmocitoides, linfocitos monocitoides B, y
resulta frecuente
observar necrosis y aislados focos de hemorragias. Algunos linfomas
tiroideos pueden
parecerse al Linfoma de Burkitt, con imágenes de "cielo estrellado",
alta tasa mitótica y
apoptosis.
En el parénquima adyacente al linfoma, podemos encontrar atrofia,
fibrosis, adenomas,
nódulos hiperplásicos, y focos de carcinomas. La invasión vascular
es común. Según la
Dra. Heffess, la encontró en el 25% de sus casos, así como
prominente proliferación
vascular y endotelial, que pueden simular estructuras epiteliales y
ser confundidos con
diferenciación epitelial del tumor.
El diagnóstico diferencial del linfoma tiroideo incluye
1- Carcinoma Anaplásico (diferenciarlo del linfoma de células
grandes)
2- Carcinoma medular o Insular ( diferenciarlo del linfoma de
células pequeñas o
plasmocitoma).
3- Tiroiditis florida.
4- Carcinoma de células pequeñas.
97
Las tinciones de inmunohistoquímica son de
apoyo en el diagnóstico y para descartar
carcinomas o procesos reactivos. El linfoma tiroideo expresa
positividad para
marcadores de células B como CD20, CD79a, la reactividad del Bcl-2
en células
neoplásicas, células B colonizando centros germinales (pero no
reactivas) es típico de
los linfomas. La co-expresión de CD20 y Cd43 puede ser visto en un
pequeño
porcentaje de linfomas de la zona marginal B.
Fig.43. Inmunohistoquímica CD20+ Linfoma B
El pronóstico del Linfoma MALT del tiroides, es en general muy
favorable, aunque
depende del estadío clínico en fue diagnosticado. Generalmente, casi
el 90% de los
pacientes son detectados en estadio IE (localizado) y demuestran
histología de bajo
grado por lo que la sobrevida es excelente. Aquellos, que tienen
alto componente o
están enteramente compuestos por células grandes B, tienen peor
pronóstico y
usualmente fallecen a consecuencia de la enfermedad.
Todavía muchos pacientes con linfomas tiroideos reciben tratamiento
quirúrgico,
incluyendo tiroidectomías, lobectomías con o sin resección de
linfonodos cervicales. La
mayoría de los enfermos reciben quimioterapia en combinación con
radioterapia.
Estadios del Linfoma tiroideo (Ann Arbor staging system).
Estadio IE- linfoma primario con o sin extensión a los
tejidos blandos peritiroideos.
Estadio IIE- linfoma primario con compromiso de linfonodos en
el mismo lado del
diafragma.
Estadio IIIE- linfoma primario con compromiso de linfonodos a
ambos lados del
diafragma.
Estadio IVE- linfoma primario con diseminación a otros sitios
extranodales.
98
PLASMOCITOMA.
Es un tumor muy raro en el tiroides, incluso se ha sugerido que
pudiera representar un
tipo de linfoma MALT con prominente diferenciación de células
plasmáticas. Siempre
es importante al diagnosticar esta lesión localizada en el tiroides,
que no exista ningún
otro órgano comprometido.
Sin embargo, la infiltración del tiroides por células plasmáticas en
un paciente con
Mieloma Múltiple en cualquier otro sitio varía desde un 0 % hasta
2.5% según diferentes
series. Hasta la fecha, solo he recogido un poco más de 30 casos de
Plasmocitoma
tiroideo reportados en la literatura médica. Es ligeramente más
frecuente en mujeres
entre los 35 y 75 años de edad. En el 80% de los casos descritos,
hay tiroiditis
adyacente. La sobrevida es alrededor del 85%.
Otras neoplasias.
El Carcinoma Mucoepidermoide con Eosinofilia, es un
tumor de bajo grado
de malignidad, que se origina en una glándula tiroidea previamente
afectada por
tiroiditis de Hashimoto, generalmente la variante fibrosa.
Este tumor se describe como una masa sólida blanquecina homogénea,
de consistencia
firme y puede estar bien circunscrita. Histológicamente, este tumor,
está formado por
nidos sólidos de tumor escamoide, que infiltran el estroma y pueden
tener leve a
moderado pleomorfismo nuclear, nucleolos prominentes. Es típico
reconocer focos de
diferenciación escamosa y producción de mucina. El hallazgo más
característico de
este tumor es la acentuada infiltración por eosinófilos del estroma.
Este tumor en
especial, se asemeja bastante al Carcinoma mucoepidermoide clásico,
y tal vez sea
una variante de él.
No es raro extensión extratirodea al momento del diagnóstico, pero
no se han reportado
hasta ahora metástasis distantes ni muertes relacionadas a este
tumor. Las metástasis
a los linfonodos regionales pueden ocurrir.
Las células neoplásicas expresan positividad inmunohistoquímica a la
citokeratina, pero
no a la tiroglobulina.
HISTIOCITOSIS DE LANGERHANS.
Es una enfermedad que muy rara vez afecta al tiroides, con menos de
100 casos
reportados en la literatura desde que fue descrita hace ya un siglo.
Es de etiología
desconocida, aunque se ha vinculado a ciertos virus. La
Histiocitosis de Langerhans, se
caracteriza por una proliferación de células dendríticas de
Langerhans junto a una
variable cantidad de eosinófilos maduros. Actualmente, se prefiere
usar el nombre de
99
Histiocitosis de Langerhans para describir lo
que antes se conocía como Histiocitosis X.
Constituye un grupo heterogéneo de enfermedades cuyo rango de
manifestaciones
clínicas van desde benigna, lesión ósea solitaria a fatal,
multisistémica y desordenes
linfoproliferativos en extremo peligrosos para la vida
(Litterer-Siwe Síndrome).
El compromiso aislado del tiroides es considerado un evento muy
raro, aunque según la
serie de Thompson y Col., el compromiso exclusivo del tiroides es
ligeramente más
común que el compromiso tiroideo formando parte de enfermedad
multifocal. Los Drs.
Ming y Leong han descrito una paciente china de 19 años con historia
de diabetes
insípida e hipogonadismo, agrandamiento tiroideo. El estudio
histopatológico,
imagenológico y de laboratorio, demostraron Histiocitosis de
Langerhans que
comprometía el tiroides, paratiroides y la hipófisis, haciendo de
esta paciente un caso
muy interesante, ya que el compromiso de la hipófisis por
Histiocitosis de Langerhans
con prevalencia de Diabetes insípida tiene un rango entre 5% y 50%,
sin embargo el
daño funcional evidente de la hipófisis anterior es menos común con
una incidencia
entre 2,5% y 6%.
Se puede presentar a cualquier edad, pero generalmente los casos
reportados tienen
en promedio menos de 20 años.
Clínicamente, los síntomas relacionados a la glándula tiroidea,
dependen del grado de
compromiso de esta. Es llamativo un agrandamiento glandular si es
importante la
proliferación de células neoplásicas. Es frecuente, que el paciente
desarrolle síntomas
cutáneos, pulmonares, del sistema nervioso central, del bazo y del
tracto
gastrointestinal, secundario a infiltración de estos tejidos (forma
sistémica)
Al examinar un tiroides comprometido por Histiocitosis, no podemos
microscópicamente
diferenciar el nódulo de cualquier otro tumor epitelial que allí se
origina. El reemplazo
total del tiroides por la Histiocitosis puede ocurrir. En algunas
oportunidades es posible
descubrir microfocos incidentales de Histiocitosis en una glándula
resecada por bocio,
carcinoma papilar o adenoma.
Los frotis citológicos, son muy celulares, con muy escaso coloide y
rara vez se
observan células foliculares. Hay grandes colecciones de
eosinófilos, linfocitos, células
gigantes de Langerhans mono o multinucleadas con prominentes
pliegues nucleares
(grooves), que le dan el típico aspecto de grano de café, el
citoplasma celular es
abundante, pálido y espumoso (Histiocitos de Langerhans). El fondo
citológico es con
frecuencia hemorrágico.
Histológicamente, hay reemplazo de la arquitectura tiroidea por
extenso infiltrado celular
por histiocitos de Langerhans, linfocitos y eosinófilos maduros que
usualmente se
reconocen cerca a las áreas de necrosis. La glándula adyacente, casi
siempre exhibe
100
tiroiditis linfocítica. El tumor, con relativa
frecuencia se extiende fuera de la cápsula
tiroidea y provoca adherencias al tejido adiposo y muscular del
cuello.
Inmunohistoquímica. Las células de Langerhans, son positivas
para la proteína S-100
(citoplasmática y nuclear), CD1a, Lisozima y en algunas ocasiones al
CD68. No son
reactivas para citoqueratinas ni a al PLAP. Algunos autores, han
expresado que la
positividad de los antígenos de los macrófagos se concentra en la
zona del aparato de
Golgi.
El diagnóstico definitivo requiere la presencia de los gránulos de
Birbeck en las células
histiocíticas, demostrado exclusivamente por Microscopía
electrónica.
Fig. 44.Microscopía Electrónica de Histiocitosis de Langerhans.
Cuerpos de Birbeck (flechas). El
reconocimiento de ellos hace el diagnóstico certero.
Ya que muchos patólogos no están familiarizados con esta entidad,
dado entre otras
cosas a su rareza, no consideran este diagnóstico, en el diagnóstico
diferencial a pesar
de la presencia de los histiocitos y los eosinófilos. El diagnóstico
diferencial incluye
otros desordenes histiocíticos, carcinoma papilar y el carcinoma
indiferenciado y
enfermedad granulomatosa.
El tratamiento es quirúrgico cuando la enfermedad está localizada en
la glándula
tiroides, siempre que se haya excluido cuidadosamente enfermedad
sistémica. Por lo
101
general, pacientes con enfermedad localizada
en el tiroides no desarrollan enfermedad
sistémica.
Fig. 45. Positividad al CD-1 (foto Dr. Leong-Ming)
102
PARAGANGLIOMA.
El primer caso fue reportado en 1974. Es un tumor muy raro (con solo
15 casos bien
documentados), que se origina probablemente del glomus laringeo
inferior y que
raramente puede extenderse a la cercanía de la glándula tiroides o
bien incorporarse a
la cápsula tiroidea. Es un tumor neuroendocrino. Casi siempre
benigno. Ocurre mas
frecuentemente en mujeres de edad mediana, y la mayoría de las veces
son
descubiertos accidentalmente por ser casi siempre asintomáticos.
El cintigrama denota una masa fría y el laboratorio no demuestra
alteración alguna de la
función tiroidea. El paraganglioma tiroideo mide en promedio 3 cm,
se ubica en uno de
los lóbulos, son bien circunscritos o encapsulados, de color pardo
grisáceos a café
oscuro de consistencia firme. Histológicamente, crecen con patrón
organoide, con
nidos, lóbulos y cordones que pueden anastomosarse. Los lóbulos y
nidos, están
separados por tejido fibroconectivo vascular. Rara vez, el tumor
puede crecer
difusamente.
El tumor está formado por una mezcla de células principales y
sustentaculares. Las
células principales son ovoides o poligonales con abundante
citoplasma amfofílico,
granular o claro (microvacuolado) con bordes poco definidos, el
núcleo es ovoide, de
cromatina finamente granular y con pequeño nucleolo.
Las células sustentaculares, que están ubicadas en la periferia de
los nidos o
entremezcladas con las principales, son elongadas con citoplasma
fuertemente
eosinofílico. El estroma es en áreas edematoso y con ligero
incremento de la fibrosis
intersticial y perivascular. Son tumores muy vascularizados.
La naturaleza neuroendocrina de este tumor se demuestra por su
argirofilia. El
citoplasma muestra gránulos que varían de color marrón a negro con
la tinción
histoquímica de Cherukian-Schenk. La tinción de retículo es
importante ya que permite
distinguir este tumor de los de origen folicular debido a su patrón
organoide,
demarcando los nidos, cordones y lóbulos y la riqueza vascular del
paraganglioma.
Las células principales son inmunoreactivas a Enolasa neurón
específica, sinaptofisina,
y cromogranina. Típicamente, son negativas pata tiroglobulina,
calcitonina, citokeratina,
EMA, serotonina y vimentina. Por su parte, las células
sustentaculares son positivas
para la S-100.
El principal diagnóstico diferencial es el carcinoma medular con
patrón paraganglioma-
like, donde algunas veces no se observa amiloide y hace aún más
difícil él poder
diferenciarlos. La positividad en el carcinoma medular a la
calcitonina ayuda el
103
diagnóstico correcto. Muchas veces el
diferenciarlos es muy difícil ya que numerosas
características de estos tumores neuroendocrinos son compartidas por
ambos. Otro
diagnóstico diferencial es el adenoma trabecular, pero esta lesión
no tiene una rica
vascular y no expresan marcadores neuroendocrinos.
El tratamiento estándar del paraganglioma es la cirugía.
104
ENFERMEDAD DE ROSAI-DORFMAN.
Es una rara enfermedad histiocítica de etiología desconocida,
caracterizada por
infiltración al tiroides por histiocitos y linfocitos. Ha sido solo
reportada en mujeres
adultas y clínicamente se presenta como un nódulo tiroideo sin
características
especiales. En todos los casos reportados existe tiroiditis
linfocítica asociada.
Histológicamente, las células histiocito-like se disponen en nódulos
y muestran
emperipolesis de linfocitos. Tiene un excelente pronóstico y cuando
la enfermedad está
localizada en la glándula no hay progresión hacia enfermedad
sistémica.
105
TUMORES MESENQUIMÁTICOS DEL TIROIDES.
TUMORES DEL MÚSCULO LISO.
Los tumores mesenquimáticos del tiroides, son extremadamente raros,
de ahí que muchos
patólogos consideren que son carcinomas anaplásicos con morfología
sarcomatosa. Por
cuanto han ido mejorando las inmunotinciones se sabe que sí son
sarcomas y no
carcinomas. Existen muy pocos casos documentados en la literatura y
en la mayoría de los
casos su reconocimiento es puramente académico ya que el pronóstico
de los pacientes es
malo a pesar del tratamiento impuesto.
Los tumores del músculo liso pueden ser benignos, los leiomiomas o
malignos como el
leiomiosarcoma. Son de etiología desconocida, aunque en un solo caso
se ha demostrado
la relación del virus Epstein Barr con un tumor muscular en un niño
con inmunodeficiencia
congénita.
Usualmente, los pacientes acuden al médico por la presencia de un
nódulo o masa no
dolorosa en el cuello, que puede estar localizada o bien fija a los
tejidos blandos vecinos. El
scanner tiroideo muestra un nódulo frío. No se ha demostrado
relación con la exposición
previa a radiaciones. Probablemente, estos tumores tienen origen en
el músculo liso de la
pared de los vasos sanguíneos en la cápsula tiroidea.
Los leiomiosarcomas son mas frecuentes en ancianos sin predilección
por sexo alguno a
diferencia de su contraparte benigna, que ocurren predominantemente
en mujeres.
Patología.
Los leiomiomas son tumores encapsulados, con un tamaño promedio de 2
cm,
microscópica e histológicamente son muy similares a los que
acostumbramos ver en el
útero. Las células, se disponen en bandas o fascículos, que se
cruzan en forma ordenada.
Son células fusadas, elongadas, de bordes redondeados y extremos en
forma de "cigarro",
tienen un núcleo pequeño y central. En algunas ocasiones, el
citoplasma puede ser
vacuolado.
En los leiomiomas, no se observa hemorragia, necrosis tumoral, ni
invasión capsular.
Todas estas características hacen el diagnóstico de leiomiosarcoma,
junto a mayor
pleomorfismo celular y actividad mitótica incrementada. Los
leiomiosarcomas, son de
mayor tamaño (12 cm en promedio), tienen tendencia a invadir el
parénquima adyacente e
incluso salirse mas allá de la cápsula tiroidea. Los núcleos son
pleomórficos,
106
hipercromaticos y pueden reconocerse vacuolas
perinucleares. El citoplasma es
característicamente marcadamente eosinofílico.
Los tumores musculares lisos son inmunoreactivos para Vimentina,
actina músculo
específica, Actina músculo liso y Desmina. Sin embargo, no expresan
citoqueratinas,
calcitonina, tiroglobulina, ni Cromogranina.
Los leiomiomas son curables por simple extracción quirúrgica,
mientras que los
leiomiosarcomas tienen alto grado de malignidad y agresividad y su
pronóstico es muy
similar al del carcinoma Anaplásico.
El diagnóstico diferencial incluye, el tumor fibroso solitario, el
tumor de células fusadas con
diferenciación Timo-like (SETTLE), el carcinoma Anaplásico, los
tumores de la vaina
nerviosa periférica, y otros sarcomas.
Además de los tumores del músculo liso, se han reportado Lipoma,
Hemangiomas,
Linfangiomas y Schwannomas y el tumor fibroso solitario, cuya
frecuencia ha ido
ligeramente incrementándose. Por otra parte, la contraparte maligna
de estos tumores
también ha sido descrita como origen primario en la glándula
tiroidea, Condrosarcomas,
osteosarcomas, liposarcomas, fibrosarcomas, etc.
Tumor Fibroso Solitario.
Este tumor que rara vez se origina en el tiroides, es indistinguible
del que aparece en la
pleura y otros órganos. Se presenta en adultos de edad media y tiene
ligera predominancia
por el sexo femenino.
Clínicamente, se presenta como un nódulo frío, de crecimiento lento,
firme a la palpación y
que rara vez produce síntomas (compresivos). Son sólidos, bien
delimitados y
encapsulados. Miden entre 2 y 8 cm de diámetro mayor, son de color
blanquecino
grisáceos y pueden observarse ocasionalmente pequeños quistes.
Su histogénesis pudiera estar relacionada a una células
mesenquimática primitiva
Vimentina/CD34+ capaz de diferenciarse hacia fibroblasto,
miofibroblasto,
hemangiopericito, o tejido adiposo.
Histológicamente, tienen un espectro amplio de crecimiento, las
células fusadas pueden
disponerse en patrones estoriformes, hemangiopericitoide, desmoide,
etc. Una
característica muy peculiar de este tumor es la alternancia de áreas
hipocelulares, ricas en
107
colágeno con áreas hipercelulares.
Degeneración mixoide, infiltración intersticial por
infiltrado inflamatorio crónico, principalmente por Mastocitos y
extravasación de glóbulos
rojos son otros hallazgos útiles para el diagnóstico. Existe una
variante adiposa, donde
podemos encontrar varias zonas lipomatosas maduras rodeadas por una
proliferación de
células fusadas.
Inmunohistoquímicamente, expresan Vimentina, CD34, CD99 y BcL-2. en
la variante
adipocítica hay positividad para factor XIIIa, estrógeno y
progesterona. El diagnóstico
diferencial es importante, particularmente cuando la localización es
extratorácica, para
evitar confundirlo con neoplasias mesenquimáticas notablemente más
agresivas
El diagnóstico diferencial debe tener en cuenta el
hemangiopericitoma, nódulos de células
fusadas post punción aspirativa, carcinoma medular y el carcinoma
indiferenciado variante
paucicelular.
Fig.46. Tumor fibroso. Hematoxilina, Vimentina y CD 34
108
TUMOR DE CELULAS FUSADAS CON DIFERENCIACIÓN
TIMO-LIKE (SETTLE).
Es un raro tumor maligno, de arquitectura lobular, compuesto por una
población bifásica de
células fusadas epiteliales que crecen dentro de estructuras
glandulares. También se le ha
conocido como Teratoma maligno o tumor de células fusadas del
tiroides con quistes
mucinosos. Fue caracterizado por Chan y Rosai en 1991 como un tumor
del cuello con
diferenciación tímica o del pouch branquial
Este tumor, usualmente frío al cintigrama, afecta a niños,
adolescentes y a adultos
jóvenes, del sexo masculino, con un promedio de edad de 19 años. La
forma más común
de presentarse es como un nódulo no doloroso. Ocasionalmente puede
crecer
rápidamente, comprimiendo la tráquea y producir sensibilidad local.
Crecimiento difuso,
heterogéneo con densidades quísticas puede ser descrito.
El SETTLE macroscópicamente, es encapsulado o francamente
infiltrativo, su diámetro
mayor reportado es de 9 cm.(Caso de un hombre de 59 años descrito
por los Drs. Wah
Cheuk and John Chan). Son firmes, vagamente lobular, y color
blanquecino grisáceo. Son
tumores muy celulares, formando lóbulos separados por septos
fibrosos. Aunque la
mayoría de los casos son bifásicos, algunos han sido reportados
estar formados
enteramente por células fusadas o estructuras glandulares (patrón
monofásico). Fascículos
de células fusadas mergen sutilmente con estructuras
tubulopapilares. Las células fusadas
tienen núcleo elongado de cromatina fina e inconspicuo nucleolo. Las
mitosis, son por lo
general escasas. El componente glandular es mayoritariamente
tubular, papilar, en
cordones, pequeñas islas que se tiñen pálidamente y espacios
quísticos tapizados por
epitelio. Las células glandulares, son cuboidales a columnares, y
mucinosas o cilidas.
Tanto las células fusadas como epitelízales, expresan reactividad
inmunohistoquímica para
citoqueratinas. Son característicamente negativas para
tiroglobulina, calcitonina, CEA, S-
100 y CD5. el estudio en un solo caso demostró mutación somática en
el gen K-RAS.
En este tumor, la invasión vascular es frecuente y se asocia a
metástasis (60% de los
casos) a pulmón, linfonodos, riñón, y tejidos blandos. Usualmente,
las metástasis ocurren
varios años después del diagnóstico (11 años en promedio) y pueden
ser compatibles con
larga sobrevida después del tratamiento.
El SETTLE debe ser distinguido del Carcinoma Anaplásico sarcomatoide
ya que tienen
diferente pronóstico. El carcinoma Anaplásico tiene rápido
crecimiento, la mortalidad, es
alta y temprana (1 año), la atipia celular es mayor, con necrosis y
mitosis. Otro diagnóstico
diferencial es el Carcinoma Medular ya que puede tener componente de
células fusadas y
estructuras glanduliformes, además los septos fibrovasculares son
más prominentes y las
células tienen citoplasma granular, son calcitonina y cromogranina
positiva. El SETTLE
difiere del Timoma por la falta de lobulación típica en forma de
puzzle, de los timocitos
109
positivos TdT y además porque el patrón
glandular extenso de los SETTLE no se ve en los
Timomas. Otro diagnóstico diferencial es el Sarcoma Sinovial.
A continuación se describen los casos reportados de SETTLE en la
literatura médica, se
incluyen los principales datos clínicos, anatomopatológicos y
seguimiento clínico.
Tabla. 5 Características clínico patológicas de los SETTLE del
tiroides reportados en la
literatura.
Autor
Sexo Presentación
Sitio del
Macroscopía Tama Tratamiento
Seguimiento
edad
tumor
ño
Inicial
(cm)
Chan et F/14 Masa cervical
Lob. Sup. Parcialmente 1.8
Lobectomía
Libre
al.(1)
por 6 meses
Derecho.
encapsulado
derecha
enfermedad por
12 años.
F/36 Compresión
Todo el
Extensament 8.5
Tiroidectomía
Murió 14 meses
traqueal
tiroides y e infiltrativo
subtotal + radio mas tarde por
tejidos
y quimioterapia enf. No
blandos
relaciona-da a
peritiroide
residuo tumoral.
os.
F/8
Masa tiroidea
Lóbulo
Circunscrito 3.0
Lobectomía
No informes
Derecho
derecha.
del
Seguimiento
Libre de
Chetty
M/4 Masa no
Lóbulo
Encapsulado 4.8
Lobectomía
enfermedad
et al.
dolorosa en
derecho
Derecha
por 12 meses.
(10)
cuello por 3
meses
Tiromegalia de Tiromega- Bien
12
Tiroidectomía
Libre de
duración no
lia difusa circunscrito
total
enfermedad
M/25 precisada
por 12 meses
Tiroidectomía
Libre de
Masa tiroidea
Lóbulo
Encapsulado 2.0
subtotal +
enfermedad
Harach M/23 por 2 años
superior
quimioterapia
por 10 años.
et al. (2)
derecho
Lobectomía
Libre
Hofman M/9 Masa tiroidea. Lóbulo
Circunscrito 2.5
Derecha +
enfermedad
et al. (7)
superior
quimioterapia,
por 3 años
derecho.
linfadenectomía
cervical
Masa tiroidea
Lóbulo
No
Lobectomía
Metást. al riñón
Kingsly M/10 sensible por 3
inferior
circunscrito. 2.0
derecha.
Der. 22 años des
Et al. (3)
semanas.
derecho +
pués. 2 años,
istmo
nefrectomía +
110
Quimioterapia.
Metástasis
Masa cervical
Lóbulo
Encapsulado 3.0
Tiroidectomía
pulmonar a los 3
Levey
M/6 por 4 meses.
inferior
total
años.
Quimioterapia.
(4)
derecho.
Murió 6 años
después del diag.
No
Metástasis
F/19 Masa cervical
Lóbulo
circunscrito, 5.0
Hemitiroidecto- pulmonar a los 5
Murao
por 4 años.
inferior
con quistes
mía derecha y
años y a los 7 a un
linfonodo cervical
et al. (5)
derecho.
mucinosos.
radioterapia.
Izquierdo
Murió 7 años del
diagnóstico.
Hallazgo
Libre
Su et al. M/15 incidental de
Lóbulo
Bien
3.0
Lobectomía
enfermedad
(9)
masa cervical
superior
circunscrito.
derecha.
por 21 meses.
por 10 años.
derecho
Masa tiroidea
Weigens
presente desde
Predominan-
Excisión del
No
berg et
F/4
el nacimiento y Istmo.
temente
4.0
nódulo tiroideo seguimiento
al. (6)
tuvo rápido
encapsulado.
informado.
crecimiento.
Bien
Lobectomía
Libre
M/29 Masa no
Lóbulo
circunscrito
izquierda +
enfermedad
Kirby et
dolorosa de
izquierdo con pequeña 3.0
disección
por 1 año.
al. (12)
duración
área
cervical.
desconocida
necrótica.
Masa tiroidea
Lóbulo
Masa
Tiroidectomía
Libre de
Saw et
F/49 asintomática de inferior
carnosa
6.0
total.
enfermedad
al. (8)
lento
derecho.
encapsulada.
por 46 meses.
crecimiento por
3 meses.
Masa tiroidea
Circunscrito
Bradfort M/15 asintomática de
con quistes y
Lobectomía
Libre de
et al.
lento
Lóbulo
componente 3.2
parcial derecha. enfermedad por
(11)
crecimiento por derecho.
calcificado.
21 meses.
10 años.
NA
William
No
No
Metástasis
(citado
No disponible disponible disponible
Excisión.
pulmonar y
por
M/10
mediastinales a
Chan y
los 2 años de la
cirugía
Rosai)
Masa tiroidea
Metástasis
Wah
de larga data
Parcialmente
pulmonar y
111
Cheuk. M/59 que creció
Lóbulo
Encapsulado. 9.0
Hemitiroidecto
mediastinales
rápidamente en Derecho
mía derecha.
a los 2 años de
las últimas 6
la cirugía.
semanas.
Murió a los 8
años con
diseminación a
la pleura,
riñón, páncreas
linfonodos
bronquiales,
periesofágicos,
Reproducida con autorización del Dr. Wah Cheuk.
112
CARCINOMA CON DIFERENCIACIÓN TIMO-LIKE
(CASTLE).
Es un característico carcinoma tiroideo que recuerda en su patrón
arquitectural los
tumores epiteliales del Timo. También se le conoce como carcinoma
linfoepitelioma Like.
Afecta principalmente a mujeres de la edad media. Su histogénesis
está relacionada
probablemente a restos tímicos en la glándula, apoyado por la
presencia de tejido tímico
ectópico en la vecindad del tumor.
Este tumor se presenta como un nódulo tiroideo no doloroso, frío a
la cintigrafía. Su
localización más frecuente es en los lóbulos inferiores de la
glándula tiroidea. Alrededor del
30% de los pacientes presentan metástasis cervical en el momento del
diagnóstico. No es
raro que se presenten con ronquera y compresión traqueal.
Son tumores bien demarcados, pardo-grisáceos, carnosos, mayormente
sólidos.
Histológicamente, la arquitectura general recuerda la lobulación de
un Timoma o
Carcinoma tímico. El tumor crece en islas y cordones, de bordes bien
demarcados, en un
estroma moderadamente hipercelular desmoplásico. Con frecuencia, las
islas de tumor son
penetradas por delgados vasos sanguíneos e infiltradas por variable
número de linfocitos. A
diferencia de los Timomas, los vasos sanguíneos son rodeados por
estroma que contiene
células plasmáticas. El tumor es caracterizado por células de
apariencia escamoide o
sincitial con citoplasma ligeramente eosinofílico. Los núcleos son
ovales, pálidos o
vesiculares con pequeño nucleolo. La atipia celular es de grado leve
a moderado. La
actividad mitótica es baja. Se pueden reconocer áreas formadas por
células fusadas o
diferenciación escamosa.
El CASTLE, es localmente invasivo y cursa con temprana metástasis
linfática regional.
Dada la rareza de este tumor no existen suficientes estudios para
definir el curso clínico y
el pronóstico. Ocasionales casos han tenido un curso muy rápido con
desenlace fatal para
el paciente. En nuestra casuística, una paciente se presentó con un
nódulo tiroideo de 3 cm
de diámetro mayor, que había crecido en aproximadamente un año. El
diagnóstico por
PAAF fue sospechoso de Carcinoma Timo-like. La tiroidectomía total
evidenció un tumor
sólido blanquecino con foco de hemorragia secundario a punción
aspirativa previa. La
superficie d e corte era algo firme, homogénea. El tumor expresó
negatividad para
tiroglobulina, calcitonina, Cromogranina A, citokeratina AE-1-3.
pero fue positiva para CD
5. En la cirugía se resecaron 5 linfonodos regionales y solo uno
tenía micrometástasis del
carcinoma (0.2cm) sin extensión extracapsular. Le hicimos
seguimiento a la paciente por
casi 14 meses y continuaba asintomática y libre de enfermedad. La
paciente no tenía
antecedentes de radiación previa.
113
OTROS TUMORES INUSUALES.
ANGIOSARCOMA TIROIDEO.
Es un raro tumor que muestra diferenciación endotelial. En
Suiza este tumor representó el
4,3% de todos los tumores tiroideos entre 1962-1973. por esa época
se pensaba que este
tumor era característico en zonas montañosas, en la actualidad no es
así, demostrándose
casos bien documentados en áreas planas como en Hong Kong, Norte de
Francia y EUA.
Según el Instituto de Patología Italiano, que revisó casos de
Angiosarcomas en áreas no
montañosas, notó que este tumor, representa el 2,3% de todos las
neoplasias malignas del
tiroides entre 1990-1994.
Se presenta como un nódulo frío al cintigrama, no doloroso,
frecuentemente en mujeres
ancianas (séptima década) y usualmente el primer signo es la
metástasis. Dado al
crecimiento rápido y la frecuente invasión a órganos respiratorios
puede ocasionar
ronquera, dificultad respiratoria y fistulización.
La deficiencia de yodo ha sido vinculada como factor etiológico
importante.
El tamaño promedio de los Angiosarcomas tiroideos es 5cm (3-10cm),
son circunscritos,
pero invasivos. El tumor se caracteriza por la presencia de espacios
quísticos rellenos de
sangre y zonas sólidas necróticas, que algunas veces son semejantes
al carcinoma
Anaplásico. Canales anastomosados que esbozan papilas tapizados por
células
endoteliales atípicas. Áreas epiteloideas son frecuentemente
encontradas. El patólogo se
enfrenta en ocasiones a proliferaciones vasculares como parte de
hiperplasia nodular
coloidea, el adenoma folicular y en cicatrización de PAAF, por lo
que deben examinarse
varios cortes histológicos y demostrar que la proliferación es focal
y no tienen atipias
neoplásicas Las células expresan factor VIIIR-Ag, CD34 y CD31.
El angiosarcoma del tiroides tiene mal pronóstico y muchos pacientes
fallecen por la
enfermedad en los primeros seis meses a pesar del tratamiento. En la
sobrevida influye el
grado de extensión del tumor.
AMILOIDOSIS.
Puede involucrar al tiroides como parte de enfermedad sistémica o
simplemente de forma
localizada primaria. Cuando esta última forma ocurre se conoce con
el nombre de Bocio
amiloidótico o tumor amiloidótico". Esta lesión puede ser uni o
bilateral y usualmente
asociado con reacción inflamatoria de tipo cuerpo extraño. La
mayoría de las veces, los
depósitos de amiloides están acompañados por tejido adiposo maduro.
114
TERATOMA DEL TIROIDES.
Este tumor puede ocurrir a cualquier edad pero es más frecuente en
neonatos o en niños
menores de un año. Se han reportado unos 300 casos hasta la fecha.
Representan el
0.1% de los tumores de la glándula tiroides. Los teratomas en el
grupo etario neonatos y
niños son hasta en un 90% benignos, mientras que el 50% de los que
ocurren en la
adultez son malignos. Como dato relevante, hasta en un 35% de los
neonatos con
teratomas tiroideos, han presentado durante el embarazo
polihidramnios.
Son tumores grandes, miden en promedio 8 cm, usualmente se acompañan
de estridor y
dificultad respiratoria, que requiere en un alto porcentaje de los
casos cirugía de urgencia.
La mayoría de los teratomas son predominantemente quísticos,
multiloculados.los quistes
contienen material mucoideo, cremoso o hemorrágico. También podemos
observar hueso,
cartílago, etc.
Histológicamente, están formados por tejidos maduros o inmaduros
derivados de las tres
líneas germinales, es decir ectodermo, mesodermo y endodermo. El
patrón de crecimiento
recuerda a los desarrollados en otras partes del cuerpo (testículos,
ovarios, etc). Los
quistes pueden estar tapizados por epitelio escamoso,
pseudoestratificado, ciliado,
columnar, glandular o transicional. Tejido neuroblástico se dispone
en nidos o simulando
rosetas. La maduración del componente neural determina el grado del
tumor: Grado 0,
completamente maduro. Grado 1 y 2 predominantemente maduro y
Grado 3
exclusivamente inmaduro o maligno. Una mezcla de tejidos como
cartílago, hueso,
músculo esquelético y liso, tejido adiposo, epitelio mucosecretor de
tipo intestinal y
gástrico, retina, etc. pueden ser encontradas, muchas veces en
matriz mixoidea.
El teratoma en el adulto casi siempre es maligno, se desarrollan
durante la vida adulta y
no tienen historia de malformaciones congénitas del cuello. Es
frecuente el desarrollo de
sarcomas a partir de los tejidos mesenquimáticos presentes en el
teratoma, Ej.
Condrosarcoma, fibrosarcomas, melanomas, etc.
Los teratomas, exhiben positividad inmunohistoquímica para la
proteína S-100, proteína
glial fibrilar ácida, Enolasa, neurofilamento y Myo-D1.
En nuestro laboratorio examinamos una niña de 9 años que consultó al
médico por
crecimiento nodular del tiroides. La masa media 6,5 cm de diámetro
mayor. La PAAF fue
de difícil interpretación pues obtuve abundante material
mucoideo-mixoide, sangre y
algunas células atípicas.
La cirugía denotó una masa que ocupaba casi toda la glándula pero a
mayor el lóbulo
derecho, parcialmente quística. El estudio histopatológico denotó un
tumor formado por
115
islas de cartílago maduro, tejido adiposo,
epitelio ciliado y columnar maduro sin atipias,
trozos sueltos de epitelio escamoso maduro y tapizando pequeños
quistes. Se procesó
todo el tumor y no encontré tejido inmaduro, malignidad. La niña se
mantiene hasta la
fecha asintomática, disfrutando plenamente su infancia-adolescencia.
Fig. 47. Cortes Histológicos de un Teratoma, obsérvese quistes y
estructuras glandulares.
Fig.48. Teratoma. Note focos de cartílago (izq) y estructuras
glanduliformes, escamosas y cartílago
116
Fig. 49.Teratoma. Estructura Rosetoide.
117
CARCINOMA MIXTO, FOLICULAR Y MEDULAR.
Se refiere a tumores, que morfológicamente muestran características
de carcinoma
medular (con inmunoreactividad para calcitonina) y carcinoma
folicular o papilar, positivos
para Tiroglobulina. Es un tumor muy raro y hasta la fecha solo medio
centenar de casos
han sido documentados. La serie más grande describe 11 casos en dos
instituciones en un
periodo de 20 años. Este tumor representa el 0.15% de todos los
tumores tiroideos.
Los pacientes, son de mediana edad y se presentan con un nódulo frío
a la cintigrafía. Es
no doloroso, sólido, algo firme. En un alto porcentaje de casos, se
acompaña de
adenopatía regional metastásica y hasta en un 25% las metástasis son
a órganos
distantes como el pulmón o el hueso.
Histológicamente, son muy heterogéneos, en la gran mayoría el
componente medular es
predominante. El carcinoma medular de este tumor no difiere de la
forma más clásica. El
componente folicular, se presenta como folículos sueltos, aislados
inmersos en focos de
carcinoma medular. La parte folicular, puede adoptar variantes
oxifílicas, trabecular o
anaplásica. Es estricto considerar que el componente folicular sea
neoplásico y no
represente folículos atrapados dentro de un carcinoma medular
clásico. La mejor prueba,
es encontrar en una metástasis ambos componentes. Las células
foliculares son grandes,
con núcleo hipercromático, atípico. Otro patrón de crecimiento en el
componente folicular
incluye el carcinoma papilar clásico o folicular. La mezcla de
carcinoma medular y papilar
es fácil distinguirla con tinciones histoquímicas corrientes, dado
que el diagnóstico de
neoplasia papilar debe hacerse estrictamente por los hallazgos
nucleares.
La posible histogénesis de este tumor está dada por la capacidad de
las células madres a
diferenciarse hacia ambas formas simultáneamente, apoyada por la
coexpresión de
calcitonina y tiroglobulina y RNAm en las mismas células. Algunos
estudios que tratan de
investigar alteraciones genéticas, han demostrado que muchos
pacientes tienen mutación
del protooncogen RET en rango similar a los pacientes afectados por
carcinoma medular
esporádico. Hasta la fecha no se han reconocido alteraciones
moleculares en el
componente folicular de este tumor.
La mayoría de estos tumores son esporádicos, pero en seis casos ha
estado asociado a
MEN2. El pronóstico, está dado por la prevalencia del componente
medular, y el
comportamiento biológico es muy similar al carcinoma medular
clásico.
118
TUMORES DE CÉLULAS CLARAS DEL TIROIDES.
El reconocimiento de células claras en el tiroides, representa un
gran dilema para el
patólogo. La primera interrogante a resolver es ¿ se trata de un
tumor primario o
secundario(metástasis)? Muchas veces, se necesita realizar tinciones
especiales para
tipificar las células neoplásicas, además de indicarle al paciente
una serie de exámenes
complementarios en busca de un tumor primario Ej. TAC, RMN, US,
perfil bioquímico y
pruebas funcionales, entre otras.
Cuatro posibilidades diagnósticas necesitan ser consideradas cuando
examinamos un
tumor tiroideo compuesto parcial o totalmente por células claras.
1. Un tumor primario derivado del epitelio folicular (papilar,
folicular sólido o con patrón
trabecular).
2. El carcinoma medular, que muy rara vez está formado por células
claras.
3. Tumores paratiroideos.
4. Metástasis al tiroides, en su gran mayoría de un carcinoma de
células claras del riñón.
Las células foliculares pueden sufrir una serie de cambios
metaplásicos, metaplasia
oncítica, escamosa y rara vez células claras. La metaplasia de
células claras puede ser
reconocida principalmente en niños con defectos congénitos del
metabolismo tiroideo, por
ejemplo en el bocio dishormonogenético, también en la tiroiditis
linfocítica crónica. Muchas
veces se presentan juntas la metaplasia oncocítica y de células
claras.
Algunos autores como los Drs. Carcangiu y Schroder han postulado que
la claridad de las
células se debe a: acumulación de grasa, de glicógeno, depósito
intracelular de
tiroglobulina y secundario a la formación de vesículas
intracitoplasmáticas de grandes
mitocondrias. También se ha especulado sobre el papel que juega la
estimulación de un
tumor por TSH, provocando almacenamiento intracitoplasmático de la
tiroglobulina o
defectos en su liberación. En el carcinoma papilar, la claridad de
las células se debe en
gran medida a la acumulación de glicógeno en el citoplasma. En los
carcinomas foliculares
oncocíticos, la claridad de las células se debe a depósito de
glicógeno, tiroglobulina
intracelular y principalmente a la formación de vesículas
citoplasmáticas.
El dilema tiende a ser más grave cuando encontramos positividad a la
tiroglobulina focal,
en el coloide o en áreas no francamente definidas como tumorales y
se hace necesario
descartar una metástasis. Positividad ocasional a la tiroglobulina
puede ser demostrada en
ciertos tumores metastásicos al tiroides como por ejemplo del
carcinoma renal. Esta
positividad en la tinción se debe a osmosis (absorción de
tiroglobulina por la célula
119
neoplásica (falsa positividad).
Características favoreciendo el diagnóstico de carcinoma de
células claras del riñón metastásico es la multiplicidad de los
nódulos tumorales, marcada
vascularización con vasos sinusoidales, folículos rellenos de
glóbulos rojos y prominente
apariencia de las células muy claras, con o ausente granularidad del
citoplasma, a
diferencia del carcinoma tiroideo de células claras donde el
citoplasma mantiene cierta
granularidad.
En nuestra casuística, se recoge una mujer de 59 años con un tumor
tiroideo que
comprometía ambos lóbulos, pesando 65grs. El tumor era pardo rosado
pálido.
Macroscópicamente se notaba extensión extracapsular. La pieza
operatoria se
acompañaba de vaciamiento cervical, reconociéndose tres linfonodos
francamente
metastásicos. El tumor, media en el lóbulo derecho 6,3x3,7cm y en el
izquierdo 4,9 x
3.1cm. estaba totalmente formado por células claras, que se
disponían en trabéculas
anchas y esbozando folículos con muy pequeño lumen. El coloide,
estaba ausente. Las
inmunotinciones demostraron positividad intensa para tiroglobulina
en mas del 85% de las
células tumorales y TTF-1 y negatividad para calcitonina,
cromogranina. El tumor tenía
extensa y multifocal extensión extratiroídea, comprometiendo el
tejido adiposo y muscular
estriado del cuello y metástasis a 5 linfonodos con extensión
extracapsular en dos de ellos.
Las metástasis totalmente compuestas por células claras idénticas al
tumor primario. A la
paciente se le realizó TAC de tórax y abdomen, ambos negativos, US
renal y ginecológico,
negativos. Citología ginecológica, negativa para células
neoplásicas. No existía
antecedentes de radiaciones. Se le realizó seguimiento a la paciente
por tres años. Al
segundo año se le extrajo quirúrgicamente una metástasis pulmonar
derecha (2cm) y
posteriormente durante un año, estaba libre de enfermedad. La
paciente ha dejado de
asistir a los controles, al parecer ha cambiado de región su
residencia, perdiendo todo
contacto con la paciente desde el 2004.
Tumores tiroideos con grasa. La grasa se puede acumular en las
células foliculares como
consecuencia de la edad, de hecho en un 50% de los tiroides
normales, la tinción de Oil
Red ha demostrado grasa en células foliculares. La presencia de
tejido adiposo en el
tiroides es inusual y muchos casos representan inclusiones de grasa
mesenquimal en la
zona subcapsular de la glándula, ocasionalmente acompañado de fibras
musculares, que
durante el proceso embriogénico quedan atrapadas. Sin embargo, se
han reportado casos
de verdaderos tirolipomas o hamartomas ricos en tejido adiposo. El
Dr. Trites reportó un
hombre que tenía tres tumores lipomatosos, un timolipoma, un
tirolipoma y un lipoma
laringeo.
120
METASTASIS AL TIROIDES.
Son tumores que ocurren en el tiroides como resultado de la
extensión directa de tumores
malignos originados en estructuras anatómicas contiguas o como
diseminación
hematógena o linfática desde órganos distantes. Metástasis al
tiroides es encontrada hasta
un 26% de los pacientes que fallecen a consecuencia de cáncer
diseminado. Según
algunas series, el tiroides afectado por hiperplasia nodular
coloidea, tiroiditis y otras
enfermedades, es más susceptible a recibir metástasis de otros
órganos. La Dra. Heffes
ha reconocido que en su serie, el 42% de las metástasis al tiroides
eran en una glándula
afectada por otra enfermedad benigna previa. La rica red vascular y
linfática que tienen la
glándula favorece este evento. Carcinomas de la laringe, traquea,
esófago, faringe,
mediastino y linfonodos pueden invadir por extensión directa al
tiroides.
Nakhjavani y Col. reportaron los tumores primarios más comunes que
metastizan al
tiroides. El riñón ocupó el primer lugar con 33%, pulmón con 16%,
útero con 7% y
melanoma 5%. En estudios de autopsias, el carcinoma de mama, del
pulmón y el
melanoma han sido los sitios más frecuentes de origen de las
metástasis al tiroides.
Carcinomas de estómago, linfomas y leucemias, adenocarcinomas del
colon, vejiga,
coriocarcinoma y osteosarcomas han sido reportados como causantes de
metástasis al
tiroides.
Las metástasis al tiroides puede ser la primera manifestación de un
cáncer en otro sitio.
Según una serie reportó que un 36% de los pacientes, la metástasis
al tiroides representó
la forma de presentación, Ej. Del carcinoma renal. Clínicamente, las
metástasis tiroideas
pueden ser asintomáticas o debutar como uno o varios nódulos, que
pueden acompañarse
de síntomas compresivos como disfagia, disnea o ronquera.
Generalmente, las metástasis
tienen un patrón intersticial de infiltración, donde los folículos
son rodeados o deformados
pero raramente son infiltrados.
En nuestro laboratorio diagnosticamos una metástasis al tiroides en
un paciente de 76 años
con melanoma maligno nodular del brazo derecho. El tiroides
presentaba pequeños
nódulos negros que median entre 0.3 y 0.8 cm. El tipo histológico de
la metástasis fue
idéntico al tumor primario
121
Fig.50. Metástasis de Melanoma al tiroides.
Pronóstico. Aunque la metástasis sea uninodular, el pronóstico de un
paciente con
metástasis a la glándula es pobre. La resección quirúrgica está
recomendada siempre y
cuando las condiciones generales y estadío tumoral lo permitan.
122
ANEXO.
En este anexo se recogen algunos datos significativos del trabajo
investigativo
llevado a cabo en nuestro Laboratorio "Cito-Histopatología Dr.
Severino Rey", en
la Ciudad de Santiago de Chile durante los años 1998-2005.
Nuestro laboratorio recibió un total de 11.555 exámenes para estudio
citológico e
histopatológico durante un poco más de 6 años de funcionamiento. Del
total,
correspondieron 4510 a citologías de la región de la cabeza y cuello
y de ellas 3781
fueron de la glándula tiroides( se incluyen algunos casos para
segunda opinión
remitidos desde otras regiones de Chile y países limítrofes). Muchos
de los
resultados han servido de valiosa ayuda en esta Tesis pues me ha
permitido
comparar resultados regionales con series publicadas por autores
reconocidos en el
tema. De esta manera hemos aportado ciertas estadísticas locales a
la literatura
global.
Diagnóstico de Malignidad Tiroidea según PAAF. Distribución
Por sexo.
Hombres 88
mueres 970
123
Tabla # 6 Diagnóstico en la PAAF y
distribución por sexos.
Tipo de Tumor
Hombres
Mujeres
Total.
Carcinoma Papilar
41
523
564 (53.3%)
Neoplasia Folicular
36
350
386 (36,5%)
Neoplasia células de
Hurtle.
5
61
66 (6,2%)
Linfoma
1
4
5 (0.5%)
Carcinoma medular
1
4
5 (0.5%)
Carcinoma insular
0
4
4 (0.4%)
Carcinoma Anaplásico 2
3
5 (0.5%)
Lesión con células
Fusadas.
1
4
5 (0.5%)
Otras lesiones distintas 1
17
18 (1.7%)
a hiperplasia nodular.
Total
88 (8.3%)
970 (91,7%)
1058 (100%)
De los casos de carcinoma medular, uno expresó calcitonina en menos
del 10% de
las células neoplásicas. Cromogranina A +. El paciente tenía
antecedentes
familiares de al menos 2 parientes cercanos operados por carcinoma
medular. Tuvo
un comportamiento biológico agresivo, con metástasis rápidas.
124
Pacientes con antecedentes de radiación en
cabeza y cuello.
Antecedentes de radiación Sin antecedentes de
TOTAL
en cabeza -cuello
radiación en cabeza-cuello
8
4295
4383
Antecedentes Familiares de HOMBRES.
MUJER.
cáncer tiroides
92
13
79
De los 8 pacientes que habían recibido radiaciones en la región de
la cabeza y
cuello, 1 de ellos la recibió por un carcinoma escamoso de la
laringe, 2 por
linfomas (hacía 23 y 30 años respectivamente) y 5 cuando eran niños
o muy
jóvenes sin tener muy claro el diagnóstico.
Carcinoma Folicular. Tipo según Estudio Pieza quirúrgica.
Tipo de Carcino- Hombres
Mujeres
Total
ma folicular
Carcinoma
minimamente invasor 6
42
48
Carcinoma invasor
17
118
135
Se estudiaron 452 pacientes cuya citología habían demostrado lesión
folicular
incluyendo las que eran compuestas por células de Hurtle, de ellas
logramos
examinar la pieza operatoria en 306 pacientes. De ellos, 208 tenían
un carcinoma
folicular (minimamente o francamente invasor). El resto correspondió
a adenomas
foliculares (89 casos), 2 fueron diagnosticados como carcinoma
pobremente
diferenciado y 7 pacientes con bocios hiperplásticos.
125
Tabla # 7 Variantes de carcinoma papilar
diagnosticado en la Biopsia
quirúrgica.
Variante de
Carcinoma
Hombres Mujeres Total
Papilar según
Biopsia
Quirúrgica.
Carcinoma
24
267
291
papilar clásico
Carcinoma
papilar
2
13
15
oncocítico
Carcinoma
papilar folicular 4
22
26
Carcinoma
papilar células
0
2
2
altas
Carcinoma
papilar células
1
2
3
columnares
Carcinoma
papilar
1
2
3
Macrofolicular
Carcinoma
papilar Timo-
0
1
1
like
Carcinoma
papilar Fascitis- 0
2
2
like
Otras variantes 11
24
35
126
Por PAAF se diagnosticaron 564 citologías
positivas para Carcinoma papilar tiroideo, de
este total sólo 323 se sometieron a cirugía. En esta tabla agregamos
55 casos recibidos
para segunda opinión y contábamos con una adecuada historia clínica.
A continuación se recoge el tipo de tratamiento que recibieron los
pacientes diagnosticados
con cáncer de tiroides en sus diferentes variantes (Tabla 8)
Tabla # 8 Tipo de Tratamiento que recibieron los pacientes según
tumor.
Tipo de Tumor.
Tiroidectomía
Tiroidectomía
Tiroidectomía +
total
parcial (lobectomía) linfadenectomía
cervical
Carcinoma Papilar.
213
42
123
Carcinoma folicular.
121
76
86
Carcinoma Anaplásico 0
2 Ptes. para descom- 0
presión traqueal
Carcinoma Medular.
1
0
4
Carcinoma Pobremente 2
0
2
Diferenciado (insular)
Otro Tipo Fas-like,
9
2
21
timo-like, linfoma,etc
Tabla # 9. Grupo Etario según tipo de tumor.
Tumor
< 12 años 13-25 años 26-35 años 36-50 años 50-65años. > 65 años.
Carcinoma 2
59
232
54
12
18
Papilar
Carcinoma 0
1
87
118
23
44
folicular
Carcinoma 0
2
2
1
0
0
medular
Carcinoma 0
0
0
0
1
4
anaplásico
Carcinoma 0
0
1
1
1
1
insular
Linfomas
0
0
0
0
1
4
tiroideos
Otros tipos 0
1
8
12
8
4
(Fasc like,
timo-like,
etc)
127
En la siguiente tabla hemos intentado recoger
la frecuencia de las metástasis a distancia
de los diferentes tipos de cáncer tiroideo. Recogimos aquellos que
al momento del
diagnóstico tenían una metástasis (por pesquisa o por ser la causa
de presentación) y
además recogimos la aparición de metástasis en aquellos que tuvimos
el seguimiento a los
5 años.
Tabla # 10.Pacientes con metástasis del tumor tiroideo hacia
otros órganos
(distintos a linfonodos cervicales) al momento del Diagnóstico.
Tipo de
Met. al
Metástasis
Metástasis
Otro sitio
tumor
pulmón
ósea
Hepática
Carcinoma
22
1(costal)
2
5
papilar
Carcinoma
0
5
1
4
folicular
Carcinoma
4
1
1
5
Anaplásico
Carcinoma
1
0
0
0
poco
diferenciad
o
Carcinoma
1 (pleura) 1
0
0
medular
Otro tipo
6
0
1
1
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