Antecedentes: Las enfermedades heredadas de la piel (genodermatosis) son de baja incidencia individualmente; pero consideradas en su conjunto comprenden un gran grupo de desordenes que causan morbilidad y a veces mortalidad en las edades pediátricas y también en la etapa adulta. En Panamá no hay ningún reporte escrito sobre las genodermatosis y esta tesis pretende llenar este vacío en nuestra literatura médica.

Objetivos: Los objetivos de trabajo son definir la Prevalencia aproximada de las enfermedades genéticas de la piel en Panamá, definir su importancia dentro del contexto del resto de enfermedades de la piel y proponer un enfoque adecuado para su diagnóstico, manejo y prevención.

Pacientes y Métodos: Se revisaron los expedientes clínicos de los pacientes diagnosticados como genodermatosis en los Hospitales de Changuinola y Chiriquí. Se consultó con expertos de estos hospitales y del Hospital de Niños de ciudad capital para determinar en lo posible la prevalencia de estas enfermedades (trabajo I). Se analizaron 26 casos de síndrome de Kindler y se anotaron su historia clínica, examen físico, parámetros de laboratorio incluyendo cariotipos, historia genética, estudio de biopsias de piel por microscopia de luz y electrónica (trabajo II). En el trabajo III se estudiaron 18 pacientes con síndrome de Kindler y 13 controles desde el punto de vista clínico y odontológico incluyendo frotis y cultivo y estudios por inmunoensayo microbiológicos. Finalmente el estudio IV comprende 26 casos de síndrome de Kindler, 8 familiares cercanos y 12 pacientes del resto del mundo, para la determinación del gen causal.

Resultados: Un total de 150 casos o una prevalencia 3:100,000 (tomando como base una población estimada al 1990 de 2,800,000 habitantes (Censos Nacionales, 1990) resultan de este estudio, el síndrome de Kindler arroja 66 casos, el mayor en el mundo (trabajo I). Los trabajos II, III, IV son todos sobre el síndrome de Kindler y en ellos se detallan las características del síndrome y su patrón de herencia (trabajo II); la presencia de periodontitis, pérdida de hueso alveolar y daños dentales desde edad temprana (trabajo III); la definición de Kindlin-1 en la banda 20p12.3 (trabajo IV).

Conclusión: Las genodermatosis comprenden una fracción no frecuente dentro de las enfermedades en general, pero si causan morbilidad importante en la población pediátrica y en sus familias. Una genodermatosis importante es el síndrome de Kindler y afecta población vulnerable, muy pobre que no tiene acceso a un adecuado cuidado de salud.

Recomendación: diseñar un plan integral de manejo de estas patologías.

Palabras claves: genodermatosis, síndrome de Kindler, enfermedades genéticas de la piel, albinismo, Neurofibromatosis, piebaldismo, esclerosis tuberosa.

1. Introducción

Las enfermedades genéticas de la piel (genodermatosis) constituyen un grupo muy variado de patologías. Debido a su baja frecuencia en comparación con otras enfermedades, parecieran ser muy raras, pero consideradas en su conjunto, significan una importante contribución a las enfermedades de la edad pediátrica. (Taboada y cols., 2003)

En Panamá, un país pequeño, que tiene menos de 3 millones de habitantes (Censos Nacionales, 1990) es de esperar que su frecuencia sea aún mas baja. Tal vez por ello no hemos encontrado ninguna publicación nacional que sistematice las características de las genodermatosis en Panamá.

Preguntando a expertos se nos comunicó que no existe ninguna publicación al respecto (Santiago 2006, comunicación personal). En el Hospital Materno Infantil de Chiriquí, se nos menciona que desde 1995 hasta la fecha se han atendido unos 15 casos de ictiosis congénita, unos 3 casos de Síndrome de Papillón-Lefèvre, algunos casos de epiloga y frecuentes –mas de 2 al año- de Síndrome de Kindler (Dras. De León y Miranda 2006, comunicación personal). En el Hospital de niños de ciudad de Panamá, se nos dice que frecuentemente se ven Neurofibromatosis tipo I y esclerosis tuberosa, sin determinar números ( Dra. Quezada 2006, comunicación personal). Sin embargo, revisando las diferentes publicaciones médicas en Panamá desde 1930-1986 (Roy, 1988), pudimos encontrar publicaciones aisladas sobre patologías específicas (Vargas 1980, Bissot 1985, Ágreda 2004).

Panamá tiene 2 poblaciones importantes afectadas por genodermatosis: los indios Kunas (San Blas y tierra firme de Colón) y los Ngöbe-Buglé que viven en las montañas de las provincias de Bocas del Toro, Chiriquí y Veraguas. En los primeros, el albinismo presenta una de las incidencias mas altas del mundo (de Oliveira Freitas, 2005) y en los segundos encontramos la mayor casuística mundial del Síndrome de Kindler (SK). (Penagos y cols., 2004)

En nuestra práctica médica hemos podido comprobar el desconocimiento sobre las genodermosis en general y el síndrome de Kindler en particular, que existe entre los profesionales de la salud que deben diagnosticar y manejar estos pacientes.

Esta tesis clasificará clínicamente las genodermatosis mas frecuentes en Panamá y actualizará el conocimiento sobre el Síndrome de Kindler. De esta forma yo deseo colaborar con la mejor atención médica de estos pacientes y proponer al gobierno nacional, la formación de una fundación para el apoyo a los pacientes afectados por estas enfermedades.

2. ANTECEDENTES Existen muchas enfermedades dermatológicas que tienen origen genético. Estas son las llamadas genodermatosis o enfermedades genéticas de la piel. Hay varias categorías de ellas clasificadas:

1.1. En relación a la afectación del material genético del afectado (a) (Abuelo, 1987) • Anormalidades cromosómicas: que resultan de la duplicación o de la deficiencia de éste material genético. • Enfermedades de un solo gen: causadas por mutaciones en uno o ambos genes del par de cromosomas. • Desórdenes multifactoriales: que se desarrollan por una combinación de factores genéticos y ambientales.

1.1.2. En relación a la clínica expresada por el o la afectado (a) (Spitz, 2004) • Desórdenes de cornificación o de la capa córnea. • Desórdenes de la pigmentación • Desórdenes de la vascularización • Desórdenes del tejido conectivo • Desórdenes ampollosos • Desórdenes del metabolismo de las porfirinas • Desórdenes con fotosensibilidad • Desórdenes con inmunodeficiencia • Desórdenes del metabolismo • Desórdenes con estatura corta • Desórdenes con anormalidades cromosómicas • Desórdenes del cabello y uñas • Desórdenes con potencial de malignidad

En algunas situaciones hay mezcla de las clasificaciones, por ejemplo el síndrome de Kindler es un defecto de un simple gen heredado de forma autosómica recesiva, pero también es un desorden ampolloso y con fotosensibilidad. Lo importante es conocer estas 2 clasificaciones básicas, para poder saber de que estamos hablando.

Las genodermatosis particularmente, en cuanto a patologías genéticas de la piel se refiere ha aumentado en forma exponencial el conocimiento sobre ellas, pero también en cuanto a manejo y prevención de éstas (Pulkkinen, 2002).

En esta tesis usaremos la clasificación clínica modificada de Spitz (2004) por varias razones. Primero, por que creemos que el primer paso para tratar adecuadamente una genodermatosis es reconocerla y esto sólo podemos hacerlo si la diagnosticamos porque pensamos en ella y conocemos su clínica y segundo porque es nuestro deber sagrado aliviar el sufrimiento de estos pacientes, y en ella se hace énfasis en lograr esto. A continuación un breve resumen de esta clasificación.

• Desórdenes de cornificación o de la capa córnea. o Ictiosis vulgaris, Ictiosis ligada a X, Hiperqueratosis epidermolítica, Ictiosis lamelar, eritrodermia ictiosiforme congénita, feto arlequin. o Síndrome de Sjögren-Larsson o Síndrome de Refsum o Síndrome Conradi-Hünermann o Síndrome CHILD o Síndrome de Netherton o Eritroqueratodermia variabilis o Síndrome KID o Queratoderma palmo plantar difusa o Síndrome de Howel-Evans o Síndrome de Vohwinkel o Mal de Meleda o Síndrome de Papillon-Lefèvre o Síndrome de Richner-Hanhart o Enfermedad de Darier o Síndrome del nevo epidérmico

• Desórdenes de la pigmentación o Albinismo óculo-cutáneo tipo I o Albinismo óculo-cutáneo tipo II o Síndrome de Hermansky-Pudlak o Síndrome de Chèdiak-Higashi o Síndrome de Griscelli o Piebaldismo o Síndrome de Wardenburg o Hipomelanosis de Ito o Incontinencia del pigmento o Síndrome de LEOPARD o Compeljo Carney o Síndrome McCune-Albright o Neurofibromatosis I o Neurofibromatosis II o Esclerosis tuberosa • Desórdenes de la vascularización o Síndrome de Sturge-Weber o Síndrome de Klippel-Trenaunay o Síndrome de Cobb o Síndrome Proteus o Síndrome de Beckwith-Wiedemann o Síndrome de Von Hippel-Lindau o Ataxia telagentásica, Síndrome de telangectasia hereditaria hemorrágica, Cutis marmorata o telangectásia congénita o Síndrome de Maffucci o Síndrome de Kasabach-Merrit o Hemangiomatosis neonatal difusa o Síndrome PHACE

• Desórdenes del tejido conectivo o Síndrome de Ehlers-Danlos o Síndrome de Marfan o Cutis laxa o Pseudoxantoma elástico o Osteogénesis imperfecta o Síndrome de Buchke-Ollendorff o Hipoplasia focal dérmica o Proteinosis lipoide o Progeria o Síndrome de Werner o Aplasia cutis congénita

• Desórdenes ampollosos o Epidermolisis bulosa  Epidermolisis bulosa simple  Epidermolisis bulosa de la unión  Epidermolisis bulosa distrófica. o Síndrome de Kindler

• Desórdenes del metabolismo de las porfirinas o Porfiria cutánea tarda o Porfiria variegata o Porfiria intermitente aguda o Coproporfiria hereditaria o Protoporfiria eritropoyética o Porfiria eritropoyética congénita o Porfiria hepatoeritropoyética

• Desórdenes con fotosensibilidad o Síndrome de Bloom o Síndrome de Rothmund-Thomson o Síndrome de Cockayne o Tricotiodistrofia o Enfermedad de Hartnup o Síndrome de Kindler

• Desórdenes con inmunodeficiencia o Síndrome de Wiskott-Aldrich o Enfermedad granulomatosa crónica o Síndrome de hiper-inmunoglobulina E o Inmunodeficiencia severa combinada o Angioedema hereditario

• Desórdenes del metabolismo o Alkaptonuria o Enfermedad de Fabry o Enfermedad de Gaucher o Enfermedad de Niemann-Pick o Mucopolisacaridosis o Deficiencia múltiple de carboxilasa o Fenilcetonuria o Enfermedad de Wilson o Acrodermatitis enteropática o Hemocromatosis o Hiperlipoproteinemias

• Desórdenes con estatura corta o Síndrome de Cornelia de Lange o Síndrome de Rubinstein-Taybi o Síndrome de Russell-Silver o Disautonomia familiar

• Desórdenes con anormalidades cromosómicas o Síndrome de Down o Síndrome de Turner o Síndrome de Noonan o Síndrome de Klinefelter

• Desórdenes del cabello y uñas o Enfermedad de Menkes o Síndrome de Björnstad o Aciduria arginosuccínica o Monilextrix o Síndrome del pelo impeinable o Displasia ectodérmica hipohidrótica o Displasia ectodérmica hidrótica o Síndrome EEC o Síndrome AEC o Paquioniquia congénita o Síndrome uña-rodilla

• Desórdenes con potencial de malignidad o Síndrome del nevo basocelular o Xeroderma pigmentoso o Síndrome de Muir-Torre o Disqueratosis congénita o Síndrome de Gardner o Síndrome de Peutz-Jegher o Síndrome de Cowden o Neoplasia endocrina múltiple tipo II b o Síndrome de Birt-Hogg-Dube.

Como se ha mencionado previamente, estas enfermedades son poco frecuentes y por ello no están todas representadas en nuestro país. En la sección de resultados y posteriormente en la de discusión ampliaremos más al respecto.

3. OBJETIVOS

3.I Objetivo general

Mejorar el conocimiento de las genodermatosis en Panamá y proponer una metodología de manejo apropiada a su importancia clínica.

3.2 Objetivos específicos

• Conocer la prevalencia de las genodermatosis en Panamá (Trabajo 1). • Definir la situación del Síndrome de Kindler en Panamá (Trabajo 2, 3, 4). • Proponer al estado panameño la formación de una fundación para la atención de los pacientes afectados por estas enfermedades (Trabajos 1,2,3,4).

4. Pacientes, materiales y métodos

4.1. Población y muestra

Trabajo 1. Pacientes afectados de genodermatosis vistos en Chiriquí y Bocas del Toro atendidos por el autor desde 1986-2006, pacientes vistos en el Hospital Materno Infantil de Chiriquí desde 1995-2006 y pacientes del Hospital del Niño, Panamá desde 1990-2006. Es una muestra clínica por conveniencia, según fueron acudiendo a las diferentes consultas los pacientes.

Trabajo II. 26 casos atendidos en Bocas del Toro desde 1986-1996 por el autor.

Trabajo III. Pacientes revisados odontológicamente en Chiriquí Grande, 18 con SK y 13 controles.

Trabajo IV. 26 casos de SK de Panamá, 8 familiares cercanos y 12 pacientes de SK del resto del mundo.

4.2. Instrumentos de recolección de la muestra

Trabajo I. Se diseña una forma de historia clínica especialmente para recoger los datos (anexo 1).

Trabajos II, III, IV. Se obtienen los datos de artículos publicados como autor y coautor. (Ver resúmenes traducidos al español de la publicación original, anexo II).

4.3 Tipo de estudio: esta tesis se basa en 4 trabajos de investigación, 3 publicados y uno desarrollado ahora, en relación a las genodermatosis en general (Trabajo I) y al Síndrome de Kindler (Trabajos II, III, IV) en particular.

Trabajo I. Estudio descriptivo tipo transversal sobre la situación actual de las genodermatosis en Panamá.

Trabajo II. Estudio descriptivo de 26 casos nuevos de Síndrome de Kindler en Bocas del toro.

Trabajo III. Estudio de caso clínico de problemas dentales en pacientes de SK en Bocas del Toro.

Trabajo IV. Estudio clínico experimental en que se determinó el gen que causa el síndrome de Kindler.

4.4 Consideraciones éticas

Trabajos I, II, III son de tipo descriptivo, no se hace intervención, solamente se le explica al paciente lo que se va a hacer. Se les pide firmar consentimiento para tomar fotografías.

Trabajo IV. En este trabajo se realizaron medidas de tipo intervencionista como toma de muestras de sangre y biopsias de piel para microscopias de luz y electrónicas. Debido a ello fue necesario cumplir con los siguientes requisitos:

1. Los pacientes debían entender lo mas posible sobre los procedimientos a realizar por lo tanto, si no entendían en español, se les explicaba en su lengua nativa (Ngöbe). Al entender plenamente lo requerido, se les pedía que firmaran el consentimiento informado. 2. Aprobación por el Ministerio de Salud de Panamá. 3. Aprobación por los Centros de Revisión de Protocolos Clínicos de la Universidad de Califonia San Francisco y del St Thomas’ Hospital, London. 4. Se obtuvieron también documentos firmados aceptando toma de fotografías y videos. Los pacientes que no sabían firmar, se les permitió que pusieran su huella digital, con un testigo presente.

4.5 Procedimientos

Trabajo I. Los casos de genodermatosis atendidos por el autor en los Hospitales de Chiriquí y Bocas del Toro; los casos reportados como tales en el Hospital de Niños de Chiriquí y Panamá se anotarán en un documento especial para su análisis posterior. Trabajos II, III, IV. Se revisarán los datos de Síndrome de Kindler de trabajos publicados por el autor de esta tesis. Se discutirán los resultados en la discusión general Los datos requeridos se tabularán de forma especial para este trabajo.

5. Resultados 5.1. Trabajo 1: Prevalencia general de genodermatosis en Panamá. Tal y como se postuló previamente solamente algunas genodermatosis fueron encontradas en Panamá (Tabla 1) de la extensa cantidad clasificadas por Spitz, 2005.

5.2 Trabajos ya publicados

5.2.1 Trabajo II.

Resultados

Los principales hallazgos fueron fragilidad de la piel con ampollas (100%), poiquilodermia (96%), fotosensibilidad (92%), atrofia cutánea severa (89%), hiperqueratosis de palmas y plantas (81%), Ampollas distales congénitas (81%), enfermedad periodontal severa (81%) y fimosis (80% de los pacientes masculinos). En una gran familia con 10 pacientes, el patrón hereditario fue autosómico recesivo. Tres cariotipos en pacientes y uno de un padre sano fueron normales. Los hallazgos de estudios ultraestructurales mostraron replicación de la lámina densa en 10 pacientes.

5.2.2Trabajo III

Resultados

Una gingivitis moderada a severa fue un hallazgo frecuente en todos los adultos de la población estudiada. 72% (13/18) de los pacientes de Kindler y 46% (6/13) de los controles mostraron media a severa enfermedad periodontal (p=0.001, X2). El inicio de la periodontitis fue mas precoz y la progresión mas rápida en los pacientes con Kindler. Hubo una fuerte correlación (r=0.83) entre el grado de pérdida de soporte y la edad en el grupo de Kindler y una débil correlación (r=0.66) en el grupo control). La apariencia de los tejidos gingivales sugería periodontitis atípica con encías frágiles, de sangrado fácil, a veces espontáneo. En los pacientes con periodontitis, Porphyromonas gingivalis y Dialister pneumosintes fueron mas frecuentes en controles que en pacientes con Kindler

5.2.3 Trabajo IV.

Resultados

El síndrome de Kindler es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por ampollas neonatales, fotosensibilidad, atrofia, fragilidad y pigmentación de la piel. Estudios especiales de homocigotos de “linkage” en una cohorte aislada de pacientes y en familiares fenotípica mente sanos se mapeo en 20p12.3. Pérdida de función de mutaciones fueron identificados en el gene FLJ20116 (renombrado “KIND1”. [Encodando a Kindlin-1]. Kindlin-1 es un homólogo humano de la proteína UNC-112 de Caenorhabditis elegans, una proteína señalizante estructural asociada a la membrana que ha sido implicada en unir el cito esqueleto de actina a la matriz extracelular. Así, el síndrome de Kindler es, a nuestro conocimiento, el primer desorden de fragilidad de la piel causado por un defecto en la unión actina – matriz extracelular, mas que en la unión queratina – matriz extracelular.

6. Discusión

6.1 Prevalencia e importancia de las genodermatosis en Panamá

Al inicio del siglo 21 el conocimiento de las enfermedades genéticas en el ser humano ha sufrido un incremento logarítmico nunca antes visto. Esto sobre todo es debido al advenimiento de nuevas técnicas de la llamada ingeniería genética tales como: 1. La aparición de los enzimas de restricción que permiten cortar los ácidos nucleicos en puntos determinados por la propia secuencia de bases 2. La técnica de Southern que ha permitido separar, visualizar y comparar en combinación con los anterior fragmentos de ADN. 3. La técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que ha posibilitado acelerar y abaratar los procesos de análisis genético. Finalmente con la reciente definición del genoma humano, la integración y la aplicación de todo este conocimiento ha llevado a la identificación de muchos genes causantes de genodermatosis a nivel mundial y también en Panamá (Siegel et al, 2003).

Teóricamente, al conocer el gen causante de la enfermedad, podría diseñarse una terapia génica para contrarrestarla, tal solución ha sido posible con la inmunodeficiencia severa (Díaz y Montiel, 2002).

Es interesante notar que al momento de conocer toda esta explosión de conocimientos sobre las genodermatosis a nivel mundial, en Panamá, aún no sabemos cuáles de ellas son mas frecuentes o prevalentes. En la Tabla I podemos ver que clínicamente encontramos desórdenes de la formación de la queratina, de la pigmentación, del tejido conectivo, mecanobulosas, con potencial maligno, del metabolismo de las porfirinas y alteraciones cromosómicas. Sin ser pocas, no son tantas como las reseñadas por Spitz (2004). Sin embargo, queremos decir que por la metodología del trabajo y por la escasa información guardada de forma estadística correcta en nuestras instituciones de salud, puede haber un subregistro importante de esta patología. Los resultados mostrados aquí pues deben ser tomados como un valor aproximado de prevalencia de 3:100,000.

A continuación, en esta sección, haremos una discusión clínica extensa de cada una de los grupos de desórdenes mas frecuentes en Panamá, toda vez, que este trabajo desea servir de guía para un mejor conocimiento de estas enfermedades. El síndrome de Kindler, dada su importancia para nosotros, se tratará en un apartado especial. Todas las fotos clínicas son de la experiencia del autor. Para el diseño de cuadros y dibujos nos basamos en el trabajo e Spitz, 2004.

6.1.1 DESÓRDENES DE LA QUERATINIZACIÓN

6.1.1.1 ICTIOSIS VULGAR (Williams, 1987; Okulicz, 2003 ; Shong, 2003; Swayder, 2004). Dibujo y figura 1.

Sinónimo Ictiosis simple

Diagnóstico prenatal Ninguno

Incidencia 1:250 – 1:2,000; H = M (H = hombres, M = mujeres). Edad de presentación

Patogénesis Hiperqueratosis por retención con proliferación epidérmica normal. Defecto en síntesis de profilagrina con su disminución intracelular en queratinocitos. Muy posiblemente una enfermedad poligénica

Guías diagnósticas Piel: fina, leucodérmica, con escamas adherentes que respetan los pliegues y se localizan en superficies extensoras de extremidades. La cara generalmente está respetada, pero puede involucrar mejillas y frente. Relacionada con dermatitis atópica en más de un 50% de los casos, hay queratosis pilar e hiperlinearidad palmoplantar. Rara vez hay franca queratoderma.

Diagnóstico diferencial Dermitis atópica, xerosis, ictiosis adquirida, ictiosis ligada-X, ictiosis lamelar.

Laboratorio Biopsia de piel afectada: ausencia de la capa granular y en microscopía electrónica se ven gránulos de queratohialina pobremente formados.

Tratamiento Referencia a dermatología, emolientes tópicos (urea al 10%, vaselina, etc.).

Pronóstico Mejora en clima algo frío y con la edad. Es muy variable