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Publicaciones de Estudiantes
Autor: Diego Bares
Titulo:
Final Thesis: Proposal For Clinical Investigation
Area:
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INTRODUCCION:
La aterosclerosis es la causa principal de mortalidad en el
mundo, situación que
detectada a tiempo, puede retardarse, detenerse o hasta generar
procesos de regresión
parcial y / o total si existiese obstrucción de la luz vascular.
El endotelio, cual podría considerarse el órgano mas grande
de la economía, mide
alrededor de 700 m2, y no solo actúa como una barrera mecánica entre
la sangre y la
pared del vaso arterial, sino también es reconocida su acción
regulando el tono arterial,
la proliferación del músculo liso, la agregación plaquetaria, la
hemostasia, la trombolisis
y la inflamación sistémica y local (a nivel de la pared vascular).
Estas funciones son posibles merced a la habilidad del endotelio
para detectar estímulos
humorales y hemodinámicos y en función de estos, producir una serie
de respuestas con
la finalidad de mantener la homeostasis vascular.
La primera alteración fisiopatológica en la aterosclerosis es la
disfunción endotelial.
Por cuestiones fisiológicas, a partir de los 30 años de edad,
se observa un deterioro
paulatino de la función endotelial debido a procesos de
envejecimiento normal, en el
cual se observa un incremento de la reactividad endotelial a los
factores vasoconstrictores
y un desequilibrio entre las sustancias prooxidantes y antioxidantes
en favor de las
primeras, induciendo estrés oxidativo y consecuentemente
disfunción endotelial.
Concomitantemente la presencia de edad mayor a 50 años , sexo
masculino, dislipemias,
hábito tabáquico, hipertensión arterial , diabetes mellitus ,
alteraciones genéticas varias,
concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína,
microorganismos infecciosos( y
la combinación de éstos y otros factores ) lipoproteína a
, etc. representan también otras
causales ya definidas de disfunción endotelial.
La enfermedad cardiovascular aterosclerosa es la principal causa
de mortalidad en
los países desarrollados.
Estudios epidemiológicos extensos han puesto de manifiesto que en la
patogenia de la
aterosclerosis, la hiperlipidemia es el factor de riesgo más
contundente en su desarrollo,
en especial el papel crucial de las LDL oxidadas en provocar
los cambios celulares en el
endotelio que inducen la formación de la placa ateromatosa y que han
sido perfectamente
documentados. La hipertensión arterial y la diabetes tipo
2 exacerban este proceso
VI
provocando aterosclerosis acelerada. La resistencia a la insulina
y su hiperinsulinemia
compensatoria han sido consideradas como el factor central en
explicar la fisiopatología
de la constelación de entidades aterogénicas que ocurren al mismo
tiempo en individuos
con sobrepeso.
El exceso de grasa corporal es el factor desencadenante de esta
resistencia a la insulina.
Así mismo, se ha podido establecer con claridad que un exceso de
grasa corporal,
principalmente visceral, se correlaciona con la aparición de la
enfermedad arterial
coronaria. La evidencia epidemiológica y fisiopatológica es
contundente.
Por esto, resulta indispensable, aplicando procedimientos médicos y
bioquímicos
precoces y preventivos, estudiar el estrés oxidativo y los
mecanismos de defensa
antioxidante como marcadores precoces de disfunción endotelial
y por ende del inicio
de la aparición e instauración de la placa aterosclerotica.
Conjuntamente con esto es de fundamental importancia la pesquisa
clínica de los
factores de riesgo recién mencionados en etapas lo mas precoces
posibles, con el objeto
de prevenir futuras complicaciones que pongan en serio riesgo la
vida del paciente.
Dentro de las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis pueden
citarse: enfermedad de
arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular
(accidentes hemorrágicos, isquémicos
o mixtos), enfermedad vascular periférica y aneurisma de
aorta, entidades médicas
absolutamente prevalentes, causales de morbi-mortalidad poblacional
extremadamente
alta a nivel mundial e inductora de millonarios gastos en salud.
El compromiso medico-científico del presente Proyecto de Trabajo
de Investigacion,
tienen por objeto definir de manera absolutamente precoz y temprana
estas
circunstancias patologicas, para evitar sus posteriores y futuras
complicaciones medicas
manifestadas en párrafos anteriores como manifestaciones clínicas de
la aterosclerosis.
Para esto, se han tomado 3 elementos fundamentales en su
organización básica:
1°) Las dislipemias, como entidad clínica principal inductora
de disfunción endotelial.
2°) Las estatinas, como fármacos antinflamatorios para evitar
dicho proceso.
3°) El Dosaje de Fibrinógeno plasmático y la determinación
del EIM Carotideo por
Ecodoppler color como exámenes complementarios para
determinar su utilidad y medir
resultados finales.
VII
De esta forma, será posible , muy probablemente , controlar cuasi en
su totalidad los
factores de riesgo inductores de Disfunción Endotelial y por
ende de formación de placa
aterosclerotica , ya mencionada como productora de múltiples
entidades clínicas con
altísima morbi-mortalidad.
LIPIDOS Y SU RELACION CON LA MORTALIDAD CORONARIA , COMO
INDUCTORES INICIALES DE FORMACION DE PLACA
ATEROSCLEROTICA: ( Fig. 2 )
VIII
INDICE:
1) CAPITULO 1 :
a- Problemática de investigación: La investigación esta
orientada a demostrar la
utilidad del grupo de drogas estatinas, como agentes
antiinflamatorios precoces
en el desencadenamiento del proceso inflamatorio/ disfunción
endotelial/
aterosclerosis y sus consecuencias clínicas
posteriores en la población general.
Así mismo, se plantea evaluar el resultado de esta prevención precoz
en el
desarrollo del proceso aterosclerotico a través de medidores
establecidos ya de
manera consensuada internacionalmente, con múltiples trabajos
científicos que
avalan su utilización como marcadores de Disfunción Endotelial.
Esto permitiría detener el avance de dicha enfermedad (aterosclerosis)
que no
solo se encuentra como factor de riesgo en los pacientes
Dislipemicos, si no
también en otros pacientes con patologías extremadamente prevalentes
como
son: Hipertensión Arterial; Diabetes Mellitus; Tabaquismo;
Sedentarismo;
Hiperhomocisteinemia; Hiperuricemia; Obesidad; Cardiopatía
Isquémica ;
IX
Asma Bronquial ; EPOC y otras alteraciones metabólicas de la
homeostasis
de la glucemia.
Establecer por lo tanto la utilidad antiinflamatoria precoz
en este gran número
de pacientes, utilizando drogas con muy buena tolerancia, pocos
efectos
adversos y muy accesibles a la poblacion general representaría un
trascendental
avance en el retardo de aparición, control, regresión y porque no
cura de esta
lenta, pero temible y mortal entidad patológica.
Concomitantemente, es importante destacar, que los métodos de
medición
utilizados, carecen absolutamente de riesgos y/ o complicaciones
para el
paciente, siendo los mismos de muy fácil acceso, factibilidad
económica, y con
una significativa sensibilidad y especificidad.
b- Objetivos: El objetivo primario de este trabajo incluye
definir los efectos
antiinflamatorios y de posibilidades de reversión de placa
aterosclerótica con
la utilización de fármacos como son las estatinas
(utilizándose Simvastatina
20mg/ día vía oral), evitando o retrasando el desencadenamiento de
la cascada
antiinflamatoria que generaría Disfunción Endotelial y
Aterosclerosis Precoz
en pacientes portadores de Dislipemias Primarias ( sin otras
entidades
patológicas concomitantes y/ o consumidores de fármacos causantes
también de
Disfunción Endotelial ) y / o revirtiendo las placas
ateroscleróticas en etapas
inicales formadas en el árbol vascular sistémico.
Dicha definición, permitiría el abordaje temprano y precoz de todos
los
pacientes que presentan elementos de riesgo para Disfunción
Endotelial
evitando por lo tanto el desarrollo posterior de sus severas
complicaciones.
c- Hipótesis: Demostrar con parameros biológicos
(dosables en sangre) y a
través de métodos de imágenes, la posibilidad de detener
prematuramente la
Disfunción Endotelial (y por ende la futura aterosclerosis)
producida por las
dislipemias primarias, utilizando estatinas (simvastatina) en dosis
estándar.
X
d. Variables y Métodos de investigación: Serian
incluidos pacientes de ambos
sexos entre 18 y 50 años de edad, vírgenes de tratamientos para
Dislipemias y/ u
otros fármacos u entidades patológicas que pudiesen alterar de
manera positiva o
negativa la disfunción endotelial y por ende su determinación
objetiva a través de
métodos tanto Imgentologicos como Bioquímicos.
Serán excluidos aquellos pacientes portadores de: Obesidad;
Hipertensión
Arterial ; Glucemia Alterada en Ayunas (GAA); Intolerancia a la
Glucosa (IAG);
DBT Mellitus; Etilismo; Asma bronquial; EPOC; Tabaquismo y Antec de
Cardiopatía Isquémica.
Serán excluidos también aquellos pacientes que: ingieran o
hayan ingerido (en
el ultimo año ) los siguientes fármacos: IECA; Bloqueantes ATT ;
AAS: Beta
bloqueantes; Bloqueantes cálcicos: Anticoagulantes orales;
Hipoglucemiantes
orales; Insulina y Broncodilatadores agonistas b 2.
Los mencionados efectos antinflamatorios y de posible reversión de
placa
aterosclerotica, serán definidos a través de 2 determinaciones
posibles y definidas
para medir Disfunción Endotelial como son:
1) Marcadores de Imágenes: Determinación del Espesor Intima
Media Carotidea
(EIMC) por Ecodoppler Carotideo. ( Variable Combinado )
Es deseable por tanto contar con métodos no invasivos para
identificar pacientes de
riesgo con ateroesclerosis subclínica.
El curso de la enfermedad ateroesclerótica podría ser mejor evaluado
por
marcadores sucedáneos de la enfermedad que por los factores de
riesgo. Estos
marcadores proporcionarían mediciones reproducibles, no invasivas, y
seguras para
estimar la extensión y progresión de la enfermedad .1) Barth JD.
An update on carotid
ultrasound measurement of intima-media thickness. Am J Cardiol
2002; 89 (suppl):32B39B;
2) Barth JD. Which tools are in your cardiac workshop? Carotid
ultrasound, endothelial
function, and magnetic resonance imaging. Am J Cardiol
2001;87(suppl):8A14A. El EIM
mostró valor diagnóstico por su correlación positiva con los
factores de riesgo
(clásicos y emergentes) y con la prevalencia de enfermedad
cardiovascular y
cerebrovascular. También el EIM tuvo valor pronóstico como predictor
de riesgo
de por su relación con la incidencia de enfermedad cardiovascular y
XI
cerebrovascular y un importante rol en el control de la progresión,
estabilización y
regresión de la enfermedad ateroesclerótica con el tratamiento
hipolipemiante,
antihipertensivo y el de otros factores de riesgo coronarios
(Bots ML, Evans G, Riley
W y col. Carotid intima-media thickness measurements in
intervention studies design options,
progression rates, and sample size considerations: a point of
view. Stroke. 2003; 34:2985-2994.
Hay dos modalidades diagnósticas por ultrasonido (no invasivo) que
concentran
actualmente la atención como marcadores sucedáneos de enfermedad
ateroesclerótica y de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares:
1) La medición
del espesor íntima media carotideo (EIM) e identificación de
placa
ateromatosas (de Groot E, Hovingh GK, Wiegman A y col.
Measurement of arterial wall
thickness as a surrogate marker for atherosclerosis. Circulation
2004; 109[suppl III]: III-33
III-38. 2) Mancini J, M Dahlof B, Diez J. Surrogate markers for
cardiovascular. structural
markers. Circulation 2004; 109[suppl IV]: IV-22IV -30. y 2)
La dilatación mediada
por flujo de la arteria braquial para evaluar función endotelial.
(Bonetti PO,
Lerman LO, Lerman A. Endothelial Dysfunction A Marker of
Atherosclerotic Risk.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:168-175
La medición del EIM y la presencia de placas ateromatosas en las
arterias
carótidas, puede valorarse de cuatro modos principales:
1. La medición del EIM combinado de todos los segmentos
carotideos
extracraneales, en las paredes cercana y/o lejana de la arteria
carótida,
2. La medición del EIM de la pared lejana de la arteria
carótida común en el tercio
distal
3. La medición del EIM de la arteria carótida común más el
EIM de la bifurcación
carotídea,
4. Presencia de placa, su caracterización y cuantificación.
Los trabajos epidemiológicos más importantes que utilizaron
esta metodología
fueron el Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study;
el Cardiovascular
Health Study (CHS); y el Rotterdam Study.
XII
De los ensayos clínico-terapéuticos que utilizaron el EIM
combinado, podemos
mencionar el Asymptomatic Carotid Artery Progression Study
(ACAPS) Research
Group; el Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the
Carotid Arteries (PLAC-
II) y el Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis
Progression (ASAP).
La presencia de placa carotídea es un marcador de severidad
de ateroesclerosis, y
enfermedad arterial coronaria y se define como una prominencia
focalizada >50%
respecto de las paredes vecinas, con espesor >1mm, >1,2 mm o >2 mm.
El EIM carotideo combinado se relaciona con la
PREVALENCIA de eventos
cardiovasculares. El estudio Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) muestra
que el aumento del EIM combinado fue 10% mayor en pacientes con IAM,
6%
mayor en presencia de angina, 19% mayor en presencia de enfermedad
arterial
periférica, y 8% mayor en cualquier tipo de enfermedad
cardiovascular. En este
estudio la prevalencia de enfermedad arterial coronaria, además de
estar asociada
con el EIM carotideo, presentó relación con el EIM de la arteria
poplítea. En el
Cardiovascular Health Study (CHS), el EIM combinado
presenta más estrecha
asociación con la presencia de enfermedad arterial coronaria en
adultos mayores
que el EIM de la carótida interna y aún mayor que el EIM de la
carótida común.
Baldassare y col. mostraron también que el EIM máximo
y el EIM combinado se
relacionaron de modo significativo pacientes con enfermedad arterial
coronaria,
vascular periférica, pero no con enfermedad vascular cerebral.
Se ha demostrado una estrecha correlación entre el aumento del EIM
máximo y del
EIM combinado, con la presencia de enfermedad arterial coronaria.
EIM carotideo combinado se relaciona con la INCIDENCIA
de eventos cardio y
cerebrovasculares. El Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) evaluó la
relación entre EIM y accidentes cerebrovasculares en un seguimiento
de 6 a 9 años.
Observaron que un aumento del EIM combinado de la pared
lejana se asoció con
un aumento del riesgo relativo de accidentes cerebrovasculares y del
riesgo relativo
de IAM. El Cardiovascular Health Study (CHS) estudió
la incidencia de IAM o
accidentes cerebrovasculares y su relación con el EIM carotideo.
El EIM
combinado presenta más estrecha asociación con la incidencia
de enfermedad
arterial coronaria que el EIM de la carótida interna y aún mayor que
el EIM de la
XIII
carótida común. El EIM de la carótida común presentó una asociación
de riesgo
relativo con accidentes cerebrovasculares mayor que el EIM de la
carótida común,
pero menor que la asociación con el EIM combinado. El estudio
Rotterdam valoró
la incidencia de infarto de miocardio y el EIM en un seguimiento de
4 a 6 años.
Esta relación de riesgo es mayor para el EIM de la bifurcación, el
EIM de la
carótida interna y el EIM combinado que para el EIM de la carótida
común.
En síntesis, un individuo con EIM combinado de todos los
segmentos carotideos
<0.86 mm tiene un riesgo bajo de evento cardiovascular o
cerebrovascular
(<4.6%) a los 6 años. Cuando el EIM combinado está aumentado
entre 0.89 y 1.49
mm el riesgo es moderado (8.2-13.3%). Cuando el EIM combinado es
>1.49 mm el
riesgo es severo (24.54%). El EIM de la carótida común
>0.82 mm fue marcador
de riesgo de evento cerebrovascular y >0.98 mm se consideró marcador
de riesgo
significativo de IAM. En presencia de placa no estenótica >2 mm de
espesor, el
riesgo de desarrollar eventos a los 6 años fue 18.4%, y cuando las
placa son
estenóticas >50% (velocidad sistólica pico >1.20 m/s) el riesgo de
eventos a 6 años
fue del 42% [41].
La disminución en la progresión o la regresión de la
ateroesclerosis se puede
evaluar a través de los cambios en el EIM (0.01 a 0.03 mm/año), los
que ocurren
lentamente. Se ha demostrado disminución en la progresión o
regresión de la
ateroesclerosis con tratamiento antihipertensivo, hormonal e
hipolipemiante. Los
hipolipemiantes mostraron que la progresión del EIM carotideo
puede
enlentecerse significativamente al compararla con placebo
2) Parámetros Bioquímicos; utilizándose en este caso
Dosaje de Fibrinógeno
plasmático.
El fibrinógeno es una glucoproteína de elevado peso molecular,
responsable de la
formación de fibrina por degradación. En la población su nivel en
plasma varía
entre 150 y 400 mg/dl., aunque valores superiores a 300 mg/dl ya se
deben tener en
cuenta. A pesar de que aún está en controversia su rol como factor
de riesgo para
enfermedad arterial aterosclerótica, las evidencias epidemiológicas
parecen ser en
su mayoría coincidentes a favor de un papel destacado como marcador
o predictor
XIV
de nuevos o reiterados episodios aterotrombóticos. Concentraciones
elevadas de
fibrinógeno, secundarias al proceso inflamatorio implicado en el
riesgo
cardiovascular pueden ocasionar un incremento de los depósitos de
fibrina que
acompañan a la activación de los factores de coagulación, y un
aumento de la
reactividad plaquetaria.
La bibliografía plantea una comprobada relación entre
concentraciones elevadas de
Fibrinógeno y enfermedad coronaria Se han informado concentraciones
plasmáticas
aumentadas de proteínas reactantes de fase aguda, marcadores de
inflamación,
como la PCR y el fibrinógeno en los síndromes coronarios agudos
inestables y aún
en sujetos aparentemente sanos.
Han sido publicados numerosos estudios demostrativos de que las
elevadas
concentraciones plasmáticas del fibrinógeno aumentan el riesgo de
enfermedad
cardiovascular, tanto isquémica cardíaca hasta el infarto, así como
enfermedad
arterial y venosa oclusivas, y aún apoplejía, con un índice de
probabilidad
patogénica (Odds ratio = de 2,3 Intervalo de confianza 1,9 a 2,8-)
según un meta-
análisis de los estudios prospectivos más importantes, vale decir
con una
correlación nosogénica absolutamente ratificada.( Ernst E, Resch
KL: Fibrinogen as
a cardiovascular risk factor A Meta-Análisis and review of the
literature. JAMA
1998, 379:1477-1482.)
Todos los estudios expresan que el riesgo fundamental de la
hiperfibrinogenemia
reside en su capacidad de aumentar el riesgo de trombosis, ya sobre
áreas "sufridas"
de los endotelios vasculares (particularmente en venas) pero
alcanzando aún a la
microcirculación. Influencia patogénica que sería agravada (quizás
aun
desencadenada) por vasoespasmos, alteración local consecuente a
desequilibrio de
prostaglandina, el pH y la concentración de catecolaminas y ciertas
inmunoglobulinas plasmáticas de origen infeccioso-inflamatorio. (
1). Anderson JL,
Carloquist JF, King GJ et al: Markers of inflammation vs.
Infectious serology as
markers for coronary artery disease and myocardial infarction.
Circulation 1997,
(suplemento):1-100. 2). Assman G, Schulte H: Identification of
individuals at a high
risk for myocardial infarction. Atherosclerosis 1994, 110
(supl):511-521. 3). Baker IA,
XV
Elwood PC: Total and differential leukocyte counts as predictors
of ischemic heart
disease. Am J Epidemiol 1997, 145:416-421. 4). Banegas JR:
Concepto de factor de
riesgo. Contribución de los principales factores de riesgo a la
mortalidad
cardiovascular en España. En: Factores de riesgo vascular. Ed.
Fundación Ciencia y
Medicina, Madrid 1995, pp. 16-28.; 5). Broton C: El
paciente con múltiples factores
de riesgo cardiovascular. En: Talleres de trabajo sobre factores
de riesgo
cardiovascular. Ed. Bristol-Myers Squibb, Barcelona, 1995. 6).
Burr ML, Holliday
RM, Fehili AM et al: Haematologic prognostic indexes after
myocardial infarction.
Eur Heart J 1992, 13:166-170.
Con relación a la enfermedad cardíaca isquémica, se sabe desde 1950
que un
infarto agudo de miocardio genera hiperfibrinogenemia (1) Banegas
JR: Concepto
de factor de riesgo. Contribución de los principales factores de
riesgo a la mortalidad
cardiovascular en España. En: Factores de riesgo vascular. Ed.
Fundación Ciencia y
Medicina, Madrid 1995, pp. 16-28.; 2), Broton C: El
paciente con múltiples factores
de riesgo cardiovascular. En: Talleres de trabajo sobre factores
de riesgo
cardiovascular. Ed. Bristol-Myers Squibb, Barcelona, 1995.3).
Burr ML, Holliday
RM, Fehili AM et al: Haematologic prognostic indexes after
myocardial infarction.
Eur Heart J 1992, 13:166-170., 4). Ernst E, Koenig W, Lowe GDO,
Meade TW
(compiladores): Fibrinogen, a "new"cardiovascular risk.Ed.Blackw
Oxford, 1992. 5).
Ernst E, Resch KL: Fibrinogen as a cardiovascular risk factor A
Meta-Análisis and
review of the literature. JAMA 1998, 379:1477-1482.6). Fermo I,
Vigano-D'Angelo S,
Paroni R et al: Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in
patients with early
onset venous and arterial occlusive disease. Ann Int Med 1995,
123:747-753.
Igualmente ha sido demostrada la elevación progresiva de la
fibrinogenemia en el
curso evolutivo de la aterosclerosis coronaria, habiéndose
verificado que sobre más
de 4800 pacientes sobrevivientes de un infarto de miocardio solo
sufrieron reinfarto
aquellos en los que el fibrinógeno se mantuvo elevado (hasta por
encima de 750
mg/dl) con el dato adicional que se comprobaron diferencias
estadísticamente
significativas en los valores de fibrinogenemia entre los pacientes
que
sobrevivieron a un infarto de miocardio y los que murieron en el
lapso de 2 años.
En estos informes los índices de probabilidad letal mostraron una
correlación casi
lineal con los valores de la fibrinogenemia (Odds ratio = 1,8, con
índice de
XVI
confianza 1,6 a 2,0). Si bien se ha interpretado la
hiperfibrinogenemia reactiva
como expresión de una respuesta de "fase aguda", se sabe ya que los
índices
elevados de fibrinogenemia y de la viscosidad sanguínea se mantienen
prolongadamente, hasta años tras un infarto (1) Folsom AR, Wu KK,
Rosamond WD
et al: Prospective study of hemostatic factors and incidence of
coronary heart disease.
Circulation 1997, 96:1102-1108.; 2) Marckmann P, Sandstrom B,
Jespersen J: The
variability of and associations between measures of blood
coagulation, fibrinolysis
and blood lipids. Atherosclerosis 1992, 96:235-244.; 3) 27).
Sweetnam PM, Thomas
HF, Yarnell IWG et al: Fibrinogen viscosity and the 10 year
incidence of ischemic
heart disease. Eur Heart J 1996, 17:1814-1820.
Cabe mencionar adicionalmente que la fibrinogenemia se reduce o se
mantiene en
márgenes fisiológicos por el ejercicio físico regular, por una dieta
rica en ácidos
grasos polinsaturados (tanto n-3 como n-6), asimismo por la
nutrición equilibrada
con abundancia de vegetales, parcialmente crudívora, en la
menopausia por la
sustitución hormonal adecuada.(1)Chambless LE, Heiss G, Folsom AR
y col.
Association of coronary heart disease incidence with carotid
arterial wall thickness
and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) Study, 1987-
1993. Am J Epidemiol 1997; 146:483494; 2) O'Leary DH, Polak JF,
Kronmal RA, y
col. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor
for myocardial
infarction and stroke in older adults. N Engl J Med. 1999;
340:1422. 3) Belcaro G,
Nicolaides AN, Laurora G y col. Ultrasound morphology
classification of the arterial
wall and cardiovascular events in a 6-year follow -up study.
Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1996; 16:851-856; 4) Foerch C, Buehler A, von Kegler S
y col. Intima-
media thickness side differences are limited to the common
carotid artery.
Hypertension 2003; 42: e17.
Ambos parámetros de medición, serán realizados al inicio del
tratamiento, a los 30,
60 y 90 días.
XVII
2) CAPITULO 2:
Marco referencial:
a) "Multiple Biomarkers for the Prediction of First Major
Cardiovascular
Events and Death ". Thomas J. Wang, M.D., Philimon Gona,
Ph.D., Martin
G. Larson, Sc.D., Geoffrey H. Tofler, M.D., Daniel Levy, M.D.,
Christopher
Newton-Cheh, M.D. (N Engl j Med 355; 25 www.nejm.org december 21,
2006.)
b) "Disfunción Endotelial en el estado pre diabético ".Am J
Cardiol
96(9):1273-1277, 2005.
c) Diagnostico Preclinico de la aterosclerosis: Función
Endotelial." (Dr.
David García Barreto, Dr. Raymid García Fernández, Dr. Javier García
Pérez-
Velazco, Dra. Ariadna Concepción Milián y Dra. C. Amalia Peix
González.
Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular.
d) "Análisis de las diferencias encontradas en la dilatación
mediada por
flujo según la terapia seguida en pacientes con enfermedad
coronaria".
Enrique Novo García, Javier Balaguer, Eulalia Jiménez, Alberto
García Lledó,
Manuela Caballero y Manuel Chaparro. Sección de Cardiología.
Hospital
General Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España.(
09-07)
e) "Marcadores de estrés oxidativo. Su valor en la prevención y
detección
precoz de la enfermedad cardiovascular en el Hospital de Día".
Lucas
Masnatta; Patricia Fischer, Graciela Domínguez. , Edmundo Cabrera
Fischer,
Agustín Ramírez, Ramiro Sánchez. Universidad Favaloro. Buenos
Aires.
Argentina.
f) "Estatinas en Prevención Primaria de Enfermedad
cardiovascular. ¿Uso
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Información
Farmacoterapéutico de Navarra.Vol. 15 N° 1. Enero 2007.
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través de la
biología molecular del tejido adiposo." Revista Mexicana de
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Vol. 16; N° 3. Septiembre de 2005.
XVIII
h) "Relación entre fibrinógeno y riesgo de accidente
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Stroke 37(10):2488-2492, 2006.
i) "Los bloqueantes cálcicos en la terapéutica anti
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Nifedipine improves coronary and peripheral endothelial Function in
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with coronary artery disease: Are calcium channel blockers acquitted
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j) "Control lipídico en el tratamiento de la diabetes tipo 2:
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k) "Factores genéticos involucrados en la aterosclerosis de
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37(9):2253-2259, 2006.
l) Técnica simplificada para la medición del grosor medio-intimal
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Dres. Lardani
Héctor, Lombardero Martin, Trivi Marcelo, Sánchez Gustavo, Aranda
Adriana, Cavallero Elizabeth, Frank F. Revista de la Sociedad de
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Interna de Buenos Aires. ( Junio 2007)
m) "Efecto rápido de la atorvastatina sobre la aparición de
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atorvastatin on cardiovascular outcomes in the Collaborative
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Diabetes Study (CARDS). Diabetologia 48: 2482-2485, 2005.
n) "Propiedades del flujo sanquineo en la obesidad" MARTA L.
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Centro
Médico Mar del Plata ; Centro Médico Social Universalista Houston,
Texas,
EE.UU. de N.A.
XX
CONCLUSIONES GENERALES:
Conocido es en el mundo de la medicina moderna, la cantidad
incontrolable de
afecciones y problemas de salud que afectan a gran porcentaje de la
poblacion a lo largo
y a lo ancho del mundo.
No cabe duda alguna que una de las labores mas trascendentes de los
profesionales de la
medicina, deberian apuntar justamente a interferir positivamente en
la prevencion ,
control , manipulacion y abordaje integral de estas entidades
patologicas que tanta
morbi-mortalidad agregan a todos los hombres , mujeres y niños del
planeta.
La idea central del presente Trabajo de Investigacion Clinica,
presentaria como
objetivo fundamental abordar desde el punto de vista de la
prevencion, pezquiza
temprana y abordaje terapeutico, a unos de los mayors (si no el
mayor!!) problema de
salud publica en todas las esferas sanitarias en el mundo entero.
Se encuentra definido sin ningún lugar a dudas que la
aterosclerosis , representa una
enfermedad extremadamente frecuente , y lo suficientemente grave
como para intentar
actuar con la mayor celeridad posible buscando intentar detener su
progresion a tiempo,
osea en etapas donde el daño organico aun no representa una amenaza
real para la vida
del paciente.
Para dicha labor, se realizaria una seleccion de pacientes, con
causa definida de
Disfuncion Endotelial, interpretando a la misma como el
inicio del proceso
aterosclerotico en el total del arbol vascular organic, eligiendo
como causa de dicha
Disfuncion las Dislipemias, conociendo a las mismas
como la principal situacion clinica
(basicamente a traves del aumento de los valores de las
LDL-colesterol) para el
desarrollo y evolucion de la temida Disfuncion Endotelial.
Es importante destacar, que las Dislipemias (basicamente el
trastorno relacionado con el
increment de las LDL-colesterol) representan un cuadro patologico
muy frecuente en la
poblacion adulta, muchas veces asintomatico y en muchas
oportunidades detectable una
vez instaurado el daño en el organo blanco, viendose totalmente
alterada la morbi-
mortalidad del paciente afectado , asi como su calidad de vida.
XXI
A estos pacientes involucrados en el trabajo, los cuales deberian
cumplir determinados
parametros estrictos (ya mencionados) para ser randomizados se les
determinaran, 2
parámetros marcadores de Disfunción Endotelial: Dosaje
plasmatico de Fibrinogeno (en
mg / dl) y determinación del Espesor Intma Media Carotideo
(EIM) por Ecodoppler
Color.
Posteriormente a dicha determinación, se les iniciara tratamiento
por via oral con
Simvastatina 20 mg/día (única toma nocturna) acompañado de las
Medidas Higiénico-
Dietéticas (dieta y actividad física aeróbica) ensamblada acorde a
sexo , edad y
características generales del paciente.
Se dosara Fibrinógeno plasmático y se determinara el EIM
carotideo a los 6 meses , al
año y a los 2 y 3 años de iniciado dicho tratamiento, intentando
concluir definiendo la
utilidad de la Simvastatina ( y probablemente de otras estatinas )
para detener el proceso
de Disfunción Endotelial , antes del desarrollo de la
placa aterosclerótica y las
posteriores complicaciones de la misma.
Otro punto importante a destacar es la relación ya confirmada y
mencionada de manera
oculta o solapada durante el presente trabajo, como es el
Síndrome Metabólico , su
importancia clinica, y su relacion con el proceso Disfunción
Endotelial-Cascada
inflamatoria-Placa aterosclerótica.
XXII
El Sindrome Metabolico, definido de varias maneras (utilizaremos la
clasificacion de la
NCEP; ATP III) se puede definir:
1) Obesidad abdominal (circunferencia abdominal > 102 cm en
hombres y >88
cm en mujeres
2) TG 150 mg/dl
3) HDL colesterol < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres.
4) Presión arterial 130-85 mmHg
5) Glucemia basal en ayunas 100 mg
(El diagnostico se basa en la presencia de 3 o mas criterios)
En los EEUU, la prevalencia de Sindrome Metabolico entre los adultos
de 20 a 74 años,
llega hasta un 65%, habiendo aumentado aprox un 24% en 1988-1994
hasta un 27% en
1999-2000 , teniendo un muy elevado % de posibilidades de
evolucionar a Diabetes
Mellitus franca y/o a desarrollar Enfermedad Cardiovascular.
El Sindrome Metabolico es un estado pro inflamatorio y pro
trombotico en el cual la
toxicidad de la glucosa y de los lipidos contribuye a la aparicion
de alteraciones
metabolicas y vasculares.
Habitualmente estos pacientes, presentan obesidad central u
abdominal ( como fue
mencionado en los criterios diagnosticos ) , obesidad
metabolicamente activa que
produce acidos grasos libres y citoquinas inflamatorias que llegan
al higado , se depositan
en el y generan una gran sobreproduccion de LDL-colesterol , gran
causal de la
dislipemia aterogenica , con la consecuente Disfuncion Endotelial
, y formacion de
Placa aterosclerotica.
Como ya fue mencionado, cualquier factor de riesgo que genere
alteraciones funcionales
a nivel del endotelio merecen tratamientos agresivos , incluso con
la administracion de
farmacos si fuese necesario, recalcando una vez mas lo
transcendental y crucial de la
posibilidad de prevenir y actuar de manera certera y veloz ,
evitando el
desencadenamiento de la ya comentada Disfuncion
Endotelial-Cascada Inflamatoria-
Aterosclerosis para el cuidado de la salud poblacional frente
a un agente tan agresivo y
posiblemente mortal a traves del tiempo.
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